Predicción de la mortalidad por sepsis en una era de E. coli resistente a múltiples fármacos mediante modelos

Alexander Fleming fue el primero en descubrir un antibiótico y el primero en advertir sobre el riesgo de resistencia a estos fármacos. Con el espectro de los patógenos panresistentes ahora en el horizonte ¹ , los expertos en salud pública advierten de una inminente era posantibióticos, pero la generación preantibióticos de Fleming fue la última que pudo imaginar con precisión un mundo sin antibióticos. Nuestra premisa central es que tratar las infecciones panresistentes será considerablemente más difícil que tratar las infecciones ampliamente resistentes. Debido a esto, las extrapolaciones simples de las tendencias pasadas probablemente subestimen el aumento de la carga de enfermedades y muertes que acompañará la aparición de la panresistencia ^2 , 3 .

Aunque muchas infecciones bacterianas se tratan con antibióticos, pocas dependen más de este tratamiento para garantizar la supervivencia del paciente que la sepsis ⁴ . La sepsis es un importante problema de salud pública; se estima que en los Estados Unidos se producen anualmente 1,7 millones de casos y 350.000 muertes por sepsis ⁵ . Por estas razones, la sepsis es ideal para modelar el impacto en el mundo real de los patógenos bacterianos panresistentes.

La resistencia a múltiples fármacos (es decir, la resistencia a tres o más clases de antibióticos) es cada vez más frecuente entre las bacterias que causan sepsis ⁶ . A pesar de ello, la mortalidad por sepsis ha disminuido en los últimos 40 años, probablemente debido a un mejor diagnóstico, una mejor atención de apoyo y una terapia antibiótica más agresiva ^7 , 8 . Esta tendencia favorable podría cambiar abruptamente a medida que los patógenos comunes que causan sepsis se vuelvan panresistentes.

Escherichia coli es una de las causas más comunes de sepsis, representando >15% de los casos de sepsis en todas las edades ^6 , 9 . La resistencia a múltiples fármacos está aumentando rápidamente entre las infecciones humanas por E. coli , impulsada en gran medida por la expansión de unas pocas cepas patógenas extraintestinales de E. coli ampliamente resistentes ^{10 , 11 , 12} . En este estudio, modelamos cómo la aparición de nuevas cepas patógenas extraintestinales de E. coli panresistentes podría afectar la mortalidad por sepsis. Nos centramos en predecir la magnitud del cambio de mortalidad en lugar del momento exacto de aparición, que conlleva una gran incertidumbre. Nuestros resultados demuestran que una sola cepa de E. coli panresistente , con un patrón de aparición similar a una cepa resistente a múltiples fármacos recientemente surgida, ST131- H 30R, podría causar rápidamente un aumento de más de 10 veces en las muertes por sepsis en comparación con las tendencias de mortalidad actuales bajo resistencia a múltiples fármacos.

Incidencia y mortalidad por sepsis

Utilizamos datos publicados de datos de encuestas de alta hospitalaria, registros médicos electrónicos y reclamaciones de seguros ^{7 , 13 , 14 , 15} para estimar la incidencia y mortalidad de sepsis (Figs. Suplementarias  S1 y  S2 ). No se requirió el consentimiento del paciente ya que todos los datos estaban disponibles públicamente y eran anónimos. No se solicitó la aprobación ética de los organismos institucionales supervisores porque no era necesaria para este estudio. Los datos basados ​​en reclamaciones subestiman la incidencia real de sepsis debido a las prácticas variables de diagnóstico y codificación ¹³ . Por lo tanto, derivamos un factor de corrección para las estimaciones basadas en reclamaciones de 2009 a 2012, cuando los datos estaban disponibles de ambas fuentes. Calculamos la diferencia media en los casos totales de sepsis en EE. UU. para los registros médicos electrónicos de Rhee et al. ¹³ y los datos basados ​​en reclamaciones de Stoller et al. ¹⁵ . Aplicamos este factor de corrección (401.671 casos) a todas las estimaciones de incidencia basadas en reclamaciones (Fig. Suplementaria  S3 ).

De manera similar, utilizamos datos basados ​​en reclamaciones y datos de registros médicos electrónicos para estimar las tasas de mortalidad por sepsis, en lugar de datos basados ​​en certificados de defunción (por ejemplo, CDC (2023) ¹⁶ ), que probablemente subestimen la mortalidad por sepsis porque pueden no especificar la sepsis o la disfunción orgánica como un factor contribuyente a la muerte, incluso cuando esas condiciones están presentes ^8 , 17 . Las tasas de mortalidad por sepsis no requirieron correcciones para prácticas de diagnóstico y codificación variables.

Contabilización del tamaño de la población, la edad y las tendencias demográficas

Modelamos la incidencia de sepsis y la tasa de mortalidad de casos por separado para cuatro clases de edad (<15 años, 15-44 años, 45-64 años, ≥65 años). También tuvimos en cuenta los cambios reales en el tamaño de la población de EE. UU. y la distribución por edad desde 1975 y los cambios proyectados después de 2019 (Figs. suplementarias  S4 y   S5 ). Para establecer la distribución por edad de la incidencia de sepsis, extrajimos datos de incidencia de sepsis estratificados por edad de 11 años de informes de la Encuesta Nacional de Egresos Hospitalarios de EE. UU. (1990-2000) ¹⁸ siguiendo la metodología de Martin et al. ¹⁴ . La incidencia específica de la clase de edad no varió durante ese período de 11 años; por lo tanto, utilizamos una distribución por edad media constante de la incidencia de sepsis durante todos los años del modelo (1975-2050; Fig. suplementaria  S6 ). De manera similar, asumimos una distribución de edad fija de las tasas de mortalidad de casos de sepsis para todos los años del modelo, utilizando las tasas de mortalidad específicas de la clase de edad de Rhee et al. ¹³ para el año 2014 (Fig.  S7 suplementaria ). Traducimos esas tasas de mortalidad de casos específicas de la clase de edad publicadas a las cuatro clases de edad utilizadas en nuestro modelo utilizando un modelo de mezcla lineal de clases de edad de un año y asumiendo una edad máxima de 99 años (<15 años: 0,029 muertes por caso de sepsis, 15-44 años: 0,128, 45-64 años: 0,135, ≥65 años: 0,297). Utilizamos los datos de la Oficina del Censo de EE. UU. ¹⁹ para calcular los tamaños de población específicos de la clase de edad para cada año del modelo hasta 2019, y las proyecciones de la Oficina del Censo de EE. UU. ²⁰ para estimar los tamaños de población específicos de la clase de edad para los años modelo 2020 y posteriores.

Para evaluar la tendencia de la incidencia de sepsis a lo largo del tiempo, independientemente de los efectos del cambio en el tamaño de la población y la distribución por edad, utilizamos la incidencia específica por clase de edad y las estimaciones de población derivadas anteriormente para calcular la incidencia anual de sepsis ajustada por población, estandarizada a la distribución por edad observada en 1979, el primer año de nuestros datos de series de tiempo observados (Figura Suplementaria  S1 ).

Luego ajustamos los modelos a los datos ajustados por edad y población, para abarcar una variedad de escenarios futuros proyectados hasta 2050: (A) más conservador: crecimiento logístico asumiendo que la incidencia anual de sepsis se estabiliza en el máximo observado más reciente, (B) moderadamente conservador: crecimiento logístico asumiendo que la incidencia anual de sepsis se estabiliza en dos veces el máximo observado más reciente, y (C) menos conservador: crecimiento lineal en dos partes para los años 1975-2000 y para 2000-2050 (Figura Suplementaria  S1 ).

Para transformar de nuevo los valores proyectados de incidencia de sepsis ajustados por edad y población a valores de incidencia brutos no ajustados, primero interpolamos el tamaño total de la población de los EE. UU. y el tamaño de la población dentro de cada una de las cuatro clases de edad para todos los puntos temporales del modelo (1975-2050) utilizando una spline de suavizado (grados de libertad = 2, parámetro de suavizado = 0 para todos). Luego calculamos los valores brutos no ajustados de incidencia de sepsis (para cada uno de los tres posibles escenarios futuros) multiplicando el vector de series temporales del escenario de valores de incidencia de sepsis ajustados por edad y población modelados por el vector de series temporales del tamaño de la población de los EE. UU. y dividiendo por 100 000. A continuación, para cada clase de edad, multiplicamos el vector de series temporales del escenario resultante por el valor de incidencia de sepsis específico para la edad (fijo para todos los puntos temporales modelados) y el vector de series temporales de la proporción de la población total de los EE. UU. en esa clase de edad y lo dividimos por la proporción de la población de los EE. UU. de 1979 en esa clase de edad. La suma de los vectores de series temporales resultantes para las cuatro clases de edad arrojó los valores brutos de incidencia de sepsis sin ajustar para cada escenario.

Para evaluar la tendencia de la mortalidad por sepsis a lo largo del tiempo, independientemente de los efectos de la cambiante distribución por edad de la población, utilizamos las estimaciones de mortalidad y población específicas por clase de edad derivadas anteriormente para calcular la mortalidad por sepsis anual ajustada por edad estandarizada a la distribución por edad observada en 1979 (Fig.  S2 suplementaria ). Ajustamos un modelo a estos datos ajustados por edad utilizando un spline de suavizado (grados de libertad = 7, parámetro de suavizado = 1) para derivar un vector de series temporales de mortalidades por sepsis ajustadas por edad para todos los puntos temporales desde 1975 hasta 2050. Luego, transformamos de nuevo los valores proyectados de mortalidad por sepsis ajustados por edad a valores brutos de mortalidad no ajustados, utilizando pasos similares a los descritos anteriormente para la incidencia. La suma de los productos de los valores brutos de incidencia y mortalidad no ajustados para cada clase de edad produjo una estimación del número total de muertes por sepsis en los EE. UU. desde 1975 hasta 2050 para cada uno de los tres escenarios futuros modelados (Figura Suplementaria  S8 ).

Modelado de resistencia pan

Construimos tres modelos de incidencia de sepsis para tener en cuenta la incertidumbre de las tendencias futuras de sepsis (Fig.  S1 suplementaria ). El escenario del modelo más conservador asumió que la incidencia de sepsis se estabilizará en el máximo observado más reciente y se ajustó mediante mínimos cuadrados ordinarios utilizando una función logística. El escenario del modelo moderadamente conservador asumió que la incidencia de sepsis se estabilizará en el doble del máximo observado más reciente y se ajustó mediante mínimos cuadrados ordinarios utilizando una función logística. El escenario del modelo menos conservador asumió que la incidencia de sepsis continuará aumentando linealmente al mismo ritmo que ha aumentado desde 2000. Ajustamos dos modelos lineales separados para los períodos 1979-2000 y 2000-2014 utilizando mínimos cuadrados ordinarios para representar el escenario del modelo menos conservador.

Todos los modelos abarcaron el período de tiempo de 1975 a 2050 y tuvieron pasos de tiempo de 0,01 años. Hubo dos cepas de E. coli representadas en todos los modelos: (1) E. coli ST131- H 30R resistente a múltiples fármacos y (2) una cepa hipotética de E. coli panresistente con la misma dinámica de prevalencia en la emergencia que se observó para ST131- H 30R. Supusimos que E. coli ST131- H 30R surgió por primera vez en el año 2000 ²¹ . El año de emergencia (2040) de la cepa de E. coli panresistente se estimó como la mediana de la distribución de los tiempos de emergencia generados a partir de 1000 simulaciones. Las simulaciones comenzaron en el año 2024 y asumieron una probabilidad de 0,04% de emergencia de panresistencia en cada paso de tiempo del modelo ²² . Las prevalencias de las dos cepas de E. coli (ST131- H 30R y cepa panresistente) no variaron entre los modelos.

Para delimitar la incertidumbre del riesgo de mortalidad asociado con una cepa de E. coli panresistente , utilizamos dos tasas de mortalidad para nuestra cepa panresistente hipotética. Basamos estas dos tasas de mortalidad en datos clínicos que muestran aumentos en la mortalidad con retrasos horarios en la administración de antibióticos de amplio espectro. Para la tasa de mortalidad más alta, utilizamos datos de Kumar et al. ²³ para la fracción de pacientes que mueren después de un retraso de 24 a 36 horas en el tratamiento con antibióticos. Para la tasa de mortalidad más baja, más conservadora, utilizamos datos de Seymour et al. ²⁴ , y extrapolamos la tendencia en la mortalidad al mismo retraso del tratamiento de 24 a 36 horas. Ambas tasas de mortalidad se derivaron de poblaciones de muestra que correspondían aproximadamente a la clase de edad más avanzada en nuestro modelo (≥65 años). Por lo tanto, calculamos el aumento de la mortalidad para la clase de edad ≥65 años sobre la mortalidad modelada no panresistente para 1996 para la estimación de mortalidad más alta y para el año 2015 para la estimación más baja. Los años 1996 y 2015 corresponden a las fechas medias de recopilación de datos para los estudios ²³ y ^24. Luego aplicamos ese cambio (+1,9 veces para la estimación de mortalidad más baja y +4,8 veces para la estimación de mortalidad más alta) a cada uno de los vectores de series temporales de la tasa de mortalidad por sepsis para cada clase de edad durante el período posterior a la aparición de la panresistencia.

Resumen del informe

Hay más información disponible sobre el diseño de la investigación en el  Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Incidencia y mortalidad por sepsis

Para definir la trayectoria reciente de los casos de sepsis y la mortalidad en los EE. UU., recopilamos estimaciones de incidencia de la literatura revisada por pares. Los estudios abarcaron desde 1979 hasta 2014 e incluyeron aproximadamente 100 millones de hospitalizaciones. Las estimaciones de la incidencia de sepsis se derivaron de los datos de la encuesta de egresos hospitalarios, registros médicos electrónicos y reclamos de seguros ^{7 , 13 , 14 , 15} . Durante este período de tiempo, las prácticas de codificación de registros médicos para sepsis han variado, un artefacto que puede contribuir a las tendencias temporales observadas ²⁵ (Fig. S3 suplementaria  ). No obstante, estos datos mostraron un aumento simultáneo en la incidencia de sepsis y una disminución en la tasa de mortalidad de casos de sepsis de 1979 a 2014 (Fig.  1 ).

El número estimado de casos de sepsis por año ( a ) de todos los agentes causales en los Estados Unidos ha aumentado desde 1979, mientras que la tasa estimada de mortalidad por sepsis ha disminuido ( b ). Las estimaciones anuales (símbolos) se basan en datos de encuestas de egresos hospitalarios, registros médicos electrónicos y reclamos de seguros ^{7 , 13 , 14 , 15.} Los datos de casos de sepsis basados ​​en reclamos de Stoller et al. ¹⁵ y Kumar et al. ⁷ se ajustaron para corregir las prácticas variables de diagnóstico y codificación (ver Métodos). Predijimos la incidencia de sepsis hasta el año 2050, con tres modelos (líneas de colores) que representaban un rango en posibles escenarios futuros para la incidencia de sepsis (Fig.  S1 suplementaria ). Los modelos también dieron cuenta de los cambios proyectados en el tamaño de la población y la estructura de edad de la población. También predijimos las tasas de mortalidad por sepsis en los EE. UU. hasta el año 2050 (línea negra) utilizando un modelo de mortalidad ajustada por edad (Figura Suplementaria  S2 ) y teniendo en cuenta los cambios demográficos proyectados en la población de los EE. UU. (Figuras Suplementarias  S4 y  S5 ).

Imagen de tamaño completo

Para predecir la incidencia de sepsis bajo el escenario base hipotético de que ninguna cepa importante de E. coli pase a un fenotipo panresistente, se ajustaron modelos de regresión a los datos históricos y se extrapolaron al año 2050. Ajustamos tres modelos para abarcar una variedad de escenarios futuros (Fig.  1A , Fig. S1 suplementaria  ). El más conservador fue un modelo de crecimiento logístico que asumió que la incidencia anual de sepsis aumentaría y luego se estabilizaría en el máximo observado más reciente. Un modelo de regresión logística moderadamente conservador asumió que la incidencia se estabilizaría en dos veces el máximo observado más reciente. Para el modelo menos conservador, ajustamos una regresión lineal de dos partes a los datos observados; para los años 1979-2000, y para los años 2000-2014. Para todos los modelos, tomamos en cuenta las diferencias en el tamaño de la población y la estructura de edad de la población a través del tiempo, siguiendo los pasos detallados en los Métodos.

El modelo más conservador (Fig.  1A , línea verde) proyectó que la incidencia futura de sepsis aumentaría gradualmente a alrededor de 3,6 millones de casos por año en 2050, en consonancia con la hipótesis de que las tendencias recientes de sepsis pueden estar impulsadas más por cambios en las prácticas de codificación que por cambios reales en la incidencia ²⁵ . El modelo moderadamente conservador (Fig.  1A , línea violeta) proyectó que la incidencia aumentaría a aproximadamente 6,8 millones de casos por año para 2050. El modelo menos conservador (Fig.  1A , línea naranja) proyectó que la incidencia ajustada por población y edad aumentaría anualmente en 23,5 casos por 100.000 (Fig.  S1 suplementaria ) y alcanzaría aproximadamente 9,1 millones de casos por año para 2050. Todos los modelos se ajustan a los datos observados de manera similar utilizando el criterio de información de Akaike (Fig.  S1 suplementaria ) y proporcionan un marco necesario para evaluar los cambios potenciales en la mortalidad por sepsis.

Para predecir el número de muertes por sepsis en los EE. UU., asumiendo que no hay cepas  de E. coli panresistentes , aplicamos los tres modelos de incidencia de sepsis descritos anteriormente a las estimaciones de la tasa de mortalidad por sepsis (Fig. 1B ). Primero, ajustamos una spline de suavizado a los datos de tasa de mortalidad existentes ^{7 , 13 , 14 , 15} y extrapolamos ese modelo al año 2050, teniendo en cuenta los cambios proyectados en el tamaño de la población y la estructura de edad de la población (Fig.  S2 suplementaria ). A continuación, utilizamos los tres escenarios para predecir futuras muertes por sepsis en los EE. UU. multiplicando las proyecciones de incidencia y tasa de mortalidad (Fig.  S8 suplementaria ). El aumento resultante en el número de muertes por sepsis reflejó en gran medida los tres patrones de incidencia, con trayectorias atenuadas en años posteriores debido a la disminución proyectada a largo plazo en la tasa de mortalidad de casos.

Pan-resistencia

A continuación, para modelar la aparición de una cepa teórica de E. coli panresistente , utilizamos la historia natural de una cepa de E. coli resistente a múltiples fármacos bien descrita: el subclón H 30R de secuencia de locus múltiples tipo 131 (ST131- H 30R). La base biológica para el rápido éxito de ST131- H 30R todavía está bajo investigación, pero se ha propuesto que incluye la adquisición de mutaciones determinantes de resistencia a las fluoroquinolonas y el gen de la beta-lactamasa CTX-M-15 durante una época de altas tasas de prescripción de fluoroquinolonas y cefalosporinas de espectro extendido ^26 , 27 . De manera preocupante, H 30R ha adquirido recientemente resistencia mediada por carbapenemasas a los carbapenémicos, una última defensa tradicional contra cepas de E. coli ampliamente resistentes, y ahora es un linaje de E. coli resistente a carbapenémicos (y, en algunos lugares, el principal) ^{28 , 29 , 30 , 31.} Otros posibles contribuyentes a la dramática expansión de ST131- H 30R incluyen su adquisición de múltiples genes accesorios que confieren aptitud ^26 , 32 , patrones de metilación distintivos ³³ y mutaciones en regiones reguladoras ^32 , 34 que pueden mejorar su virulencia, comensalismo y/o capacidad de transmisión, fenotipos por los que ST131- H 30R es bien conocido ^{28 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38} .

Para caracterizar la dinámica de esta cepa de E. coli resistente a múltiples fármacos , ajustamos un modelo de crecimiento logístico a los datos de prevalencia de ST131- H 30R de 2000 a 2009 y lo extrapolamos a 2011, cuando ST131- H 30R comenzó a disminuir. Luego ajustamos una función exponencial a la prevalencia de ST131- H 30R observada de 2011 a 2018 ³⁹ y la extrapolamos al año 2050 (Fig.  2 ).

La prevalencia de ST131- H 30R, una cepa de E. coli resistente a múltiples fármacos (círculos negros), aumentó rápidamente después de la primera detección en 2003 antes de disminuir gradualmente desde 2011 ^21 , 39 . Ajustamos un modelo (línea negra) a estos datos, describiendo un aumento logístico en la prevalencia de ST131- H 30R ( N ₀  = 8,45 × 10 ⁻⁴ %, r  = 2,94 % por año, K  = 22,6 %), seguido de una disminución exponencial ( N ₀  = 22,6 %, r  = −7,44 % por año). Usamos datos de Carter et al. ²² para simular la fecha de aparición ( n = 1000, histograma gris) de una cepa de E. coli  panresistente . Utilizando la fecha mediana de emergencia simulada (2040) junto con los parámetros que describen el aumento logístico de ST131- H 30R a principios de la década de 2000, creamos un modelo (línea discontinua roja) que describe la prevalencia prevista de una cepa hipotética de E. coli panresistente .

Imagen de tamaño completo

Para modelar el momento de la aparición de una cepa de E. coli panresistente en ausencia de nuevos antibióticos que lleguen al mercado, asignamos una probabilidad de adquirir panresistencia para cada paso de tiempo de nuestro modelo (1/100 de un año) y ejecutamos 1000 iteraciones para encontrar la fecha mediana de primera aparición. Supusimos que las cepas tenían una probabilidad del 20% de volverse panresistentes dentro de 5 años ²² , y por lo tanto una probabilidad del 0,04% en cada paso de tiempo de nuestro modelo, a partir del año 2024. Bajo estos supuestos, nuestro modelo predijo la aparición de una cepa  de E. coli panresistente en 2040 (Fig. 2 , línea discontinua roja; IC del 90%: 2025–2094, columnas grises).

Planteamos la hipótesis de que una cepa de E. coli panresistente surgiría de manera similar a ST131- H 30R, con un rápido aumento hasta la prominencia seguido de una disminución hasta una prevalencia relativamente constante. Aunque ST131- H 30R ha disminuido recientemente en prevalencia, el aumento simultáneo de una nueva cepa de E. coli resistente a múltiples fármacos , ST1193, ha compensado la disminución, de modo que la suma neta de su prevalencia es el 20% de los aislamientos clínicos de E. coli en los Estados Unidos ^21 , 39 (Fig.  S9 suplementaria ). Por lo tanto, modelamos la dinámica de la cepa panresistente hipotética de acuerdo con la función logística definida por la aparición temprana de ST131- H 30R (Fig.  2 ). Específicamente, para cada una de las 1000 iteraciones _del modelo, fijamos la prevalencia inicial ( N0 ) de la cepa panresistente en 0,01% en el momento de aparición y asumimos una tasa de crecimiento ( r  = 2,94% por año) y una capacidad de carga ( K  = 22,6%) equivalentes a las del modelo ajustado a los datos observados de ST131- H30R , arriba.

El riesgo de mortalidad esperado asociado con E. coli panresistente es incierto, por lo que para enmarcar esta incertidumbre con una estimación de mortalidad tanto baja como alta, utilizamos datos de estudios que mostraban una mortalidad creciente con retrasos horarios en la administración de antibióticos de amplio espectro ^23 , 24 . Como se detalla en los Métodos, aplicamos estas estimaciones a las series temporales de tasas de mortalidad específicas por clase de edad derivadas de pacientes con sepsis infectados con E. coli ST131- H 30R para estimar las tasas de mortalidad específicas por edad asociadas con la cepa de E. coli panresistente después de su aparición en 2040 (Fig. Suplementaria  S10 ). Bajo estos supuestos, las tasas de mortalidad por infecciones debidas a la cepa panresistente hipotética oscilaron entre el 34% y el 96% para la clase de edad ≥65 años, un aumento sustancial sobre las tasas de mortalidad por sepsis actuales, que incluyen todos los agentes causales (no solo E. coli ).

Modelamos el número de muertes en EE. UU. ( D _i ) esperadas en cada paso de tiempo ( i ) tanto de la cepa actual de E. coli ST131 -H 30R resistente a múltiples fármacos como de la cepa hipotética de E. coli panresistente como:

Aquí, 0,16 es la proporción estimada de casos de sepsis atribuibles a E. coli ^6 , 40 , S _ij es el número total de casos de sepsis proyectados en EE. UU. en el momento i para la clase de edad j , M _pre ij es la tasa de mortalidad por sepsis proyectada para todas las E. coli susceptibles y resistentes a múltiples fármacos en el momento i para la clase de edad j , M _post ij es la tasa de mortalidad por sepsis proyectada para la cepa panresistente en el momento i para la clase de edad j , y P _131 i y P _pan i son las prevalencias proyectadas en el momento i para la cepa ST131- H 30R y la cepa panresistente, respectivamente. Las proyecciones para todas las variables utilizaron pasos de tiempo de 0,01 años, que posteriormente se sumaron para obtener estimaciones anuales del modelo de muertes en EE. UU. Nuestro modelo abarcó los años 1975-2050. Como se describió anteriormente, utilizamos tres escenarios de casos de sepsis proyectados a lo largo del tiempo y dos escenarios de tasa de mortalidad para la cepa panresistente, lo que dio como resultado seis proyecciones de series temporales separadas de muertes por sepsis atribuibles a la cepa ST131- H 30R y una cepa panresistente (Fig.  3 ).

Las muertes anuales por sepsis aumentaron con el tiempo en los tres escenarios de incidencia de sepsis proyectada de la Fig.  1 : a el escenario más conservador, en el que la incidencia de sepsis ajustada por población y edad se estabiliza en el máximo observado más reciente (Fig.  S1 suplementaria ); b el escenario moderadamente conservador, en el que la incidencia de sepsis ajustada por población y edad se estabiliza en el doble del máximo observado más reciente (Fig.  S1 suplementaria ); y c el escenario menos conservador, en el que la incidencia de sepsis ajustada por población y edad continúa aumentando linealmente (Fig.  S1 suplementaria). Se modelaron dos tasas de mortalidad por sepsis para una cepa panresistente para obtener el total de muertes anuales previstas debido a sepsis que se muestran en las barras grises versus azules. En todos los escenarios, el número previsto de muertes por sepsis aumentó drásticamente con la aparición modelada en 2040 de la cepa de E. coli panresistente . El año de primera aparición de ST131- H 30R y de la cepa de E. coli panresistente se indican mediante pequeñas líneas negras y rojas, respectivamente.

Imagen de tamaño completo

Todas las variaciones del modelo sugirieron un aumento precipitado de las muertes anuales por sepsis con la aparición de una cepa  de E. coli panresistente en 2040 (Fig. 3 ). Incluso con las estimaciones más conservadoras, nuestros modelos sugieren que la aparición de una única cepa panresistente con el éxito relativo de E. coli ST131- H 30R aumentaría las muertes por sepsis por E. coli 18 veces (en un promedio de 7240 por año) en cinco años. Estos datos indican que no evitar que las cepas patógenas extraintestinales de E. coli pasen a un fenotipo panresistente tendría consecuencias nefastas para la salud pública y la medicina clínica.

Iniciamos este proyecto con la suposición de que la mayoría de las personas en los países de altos ingresos carecen de la perspectiva necesaria para comprender un mundo con patógenos bacterianos panresistentes y, por lo tanto, probablemente subestiman los riesgos potenciales que plantea la aparición de tales organismos. Nuestros hallazgos indican que las muertes por sepsis podrían aumentar rápidamente a niveles ominosos una vez que incluso las terapias antibióticas más agresivas se vuelvan ineficaces. Aunque las tasas de supervivencia de la sepsis han mejorado en los últimos 40 años, los retrasos cada hora en el tratamiento con antibióticos están acompañados de aumentos progresivos en la mortalidad por sepsis ^23 , 24 . Si bien estos estudios han recibido críticas ^{41 , 42 , 43} , con la panresistencia, no hay antibióticos efectivos disponibles, por lo que las demoras en el tratamiento se vuelven infinitas. En un mundo así, los resultados del tratamiento serán sorprendentemente peores para los pacientes infectados con patógenos panresistentes, en comparación con los meramente ampliamente resistentes.

Según los supuestos de nuestros modelos, el impacto previsto de las cepas de E. coli panresistentes en las muertes por sepsis es extremo. Sin embargo, incluso nuestro modelo del peor de los casos ignora la probabilidad de que una cepa de E. coli panresistente probablemente acelere la tasa actual de aumento en la incidencia de sepsis. Actualmente, entre el 2 y el 5 % de los casos de cistitis no tratados progresan a sepsis ^{44 , 45 , 46} . Sin antibióticos efectivos, muchas más infecciones de vejiga quedarán esencialmente sin tratamiento, lo que presumiblemente aumentará la incidencia de sepsis y elevará aún más el rápido aumento de las muertes por sepsis predichas por nuestros modelos.

Paradójicamente, incluso cuando la incidencia de sepsis ha aumentado en los EE. UU., la tasa de mortalidad por sepsis ha disminuido. Las mejoras en la concienciación, detección y manejo de la sepsis pueden contribuir a este patrón. Por ejemplo, los esfuerzos para detectar la sepsis más temprano en su curso, en formas más leves y en pacientes con otras afecciones agudas primarias han contribuido al aparente aumento en la incidencia de sepsis ¹³ . Otros contribuyentes sospechosos al aumento de las tasas de sepsis incluyen tasas crecientes de procedimientos invasivos, números crecientes de individuos inmunodeprimidos y la aparición y expansión de linajes de E. coli más virulentos ^25 , 47 . Al mismo tiempo, una mayor concienciación de la sepsis, la detección temprana y los regímenes de tratamiento mejorados han disminuido las tasas de mortalidad de casos de sepsis ^{8 , 48 , 49 , 50} . Sin embargo, nuestros hallazgos sugieren que la aparición de cepas de E. coli panresistentes podría socavar estos avances. Específicamente, predecimos un aumento brusco en las muertes por sepsis si las infecciones por E. coli panresistentes eliminan la opción de una terapia antibiótica apropiada.

Se necesitan nuevos antibióticos para evitar la aparición de patógenos bacterianos panresistentes, pero sólo retrasarán, no evitarán, dicha aparición, a menos que se aborden varios problemas subyacentes. En primer lugar, debemos reducir las fuerzas que actualmente promueven la evolución y la difusión de patógenos resistentes a los antibióticos. A nivel mundial, esto significa mejorar la gestión de los antibióticos en la medicina humana y veterinaria y en la producción de alimentos para animales. De hecho, abundante evidencia sugiere que los organismos resistentes y los determinantes móviles de resistencia de los animales expuestos a los antibióticos se transmiten a los humanos por múltiples vías y pueden afectar negativamente a la salud humana ^{51 , 52 , 53} . En los países de altos ingresos, los esfuerzos de gestión de antimicrobianos humanos y animales podrían beneficiarse si los diagnósticos rápidos y novedosos para la detección de patógenos y la determinación de la susceptibilidad a los antimicrobianos se integraran mejor en los protocolos clínicos estándar. En los países de ingresos bajos y medios, prevenir la difusión de patógenos resistentes también requiere proporcionar la infraestructura necesaria para el agua potable y la gestión higiénica de las aguas residuales. En segundo lugar, debemos resolver las fallas del mercado que han alejado a las compañías farmacéuticas del desarrollo de antibióticos y que alimentan el uso excesivo de antibióticos ⁵⁰ . De las múltiples soluciones propuestas, las más prometedoras son las recompensas en efectivo que vinculan el pago a la conservación y el acceso ⁵⁴ . En tercer lugar, debemos considerar la resistencia a los antibióticos como un problema persistente, probablemente permanente (uno que algunas autoridades consideran incluso más amenazante en el corto plazo que el cambio climático) ⁵⁵ , lo que significa que debemos desarrollar nuevos antibióticos de manera reflexiva y coordinada. Hasta que se aborden todas estas cuestiones, cada nuevo antibiótico sólo retrasará el marcado aumento de muertes que nuestros modelos predicen que acompañará la aparición de patógenos panresistentes.

Varias especies microbianas contribuyen a la amenaza global de la resistencia a los antibióticos. Nuestros hallazgos, basados ​​en una sola cepa de E. coli en los EE. UU., brindan un panorama basado en datos, aunque incompleto, de esta crisis global que se avecina. Ejercicios de modelado similares para otros patógenos importantes podrían brindarles a los médicos, a los responsables de las políticas y al público en general una visión más completa de un mundo sin antibióticos, de modo que puedan priorizar con precisión la resistencia a los antibióticos en relación con los muchos otros desafíos actuales de salud pública.