Abstracto
Fondo
Las estimaciones fiables de la eficacia de la vacuna antigripal en personas de 65 años o más son importantes para elaborar políticas y programas de vacunación fundamentados. Los estudios a corto plazo pueden ofrecer imágenes engañosas de los beneficios a largo plazo, y los factores de confusión residuales pueden haber sesgado los resultados anteriores. Este estudio examinó la eficacia de la vacuna antigripal en personas mayores a largo plazo y abordó los posibles sesgos y factores de confusión residuales en los resultados.
Métodos
Se agruparon los datos de 18 cohortes de miembros de edad avanzada que vivían en la comunidad de una organización de mantenimiento de la salud (HMO) de los EE. UU. durante el período 1990-1991 a 1999-2000 y de otras dos HMO durante el período 1996-1997 a 1999-2000. Se utilizó una regresión logística para estimar la eficacia de la vacuna para la prevención de la hospitalización por neumonía o gripe y la muerte después del ajuste de covariables importantes. Se exploraron análisis adicionales para buscar evidencia de sesgo y el efecto potencial de la confusión residual.
Resultados
Se observaron 713.872 personas-temporadas. La mayoría de las afecciones médicas de alto riesgo que se midieron fueron más frecuentes entre las personas vacunadas que entre las no vacunadas. La vacunación se asoció con una reducción del 27% en el riesgo de hospitalización por neumonía o gripe (odds ratio ajustado, 0,73; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,68 a 0,77) y una reducción del 48% en el riesgo de muerte (odds ratio ajustado, 0,52; IC del 95%, 0,50 a 0,55). Las estimaciones fueron generalmente estables en todos los subgrupos de edad y riesgo. En los análisis de sensibilidad, modelamos el efecto de un factor de confusión hipotético no medido que habría causado una sobrestimación de la eficacia de la vacuna en el análisis principal; la vacunación todavía se asoció con reducciones estadísticamente significativas, aunque menores, en los riesgos tanto de hospitalización como de muerte.
Conclusiones
Durante 10 temporadas, la vacunación antigripal se asoció con reducciones significativas del riesgo de hospitalización por neumonía o gripe y del riesgo de muerte entre las personas mayores que viven en la comunidad. Se debe mejorar la administración de vacunas a este grupo de alta prioridad.
La gripe sigue siendo una de las principales causas de enfermedad y muerte, especialmente entre los ancianos. Cada año, la gripe y sus complicaciones son responsables de unas 186.000 hospitalizaciones adicionales por enfermedades respiratorias y circulatorias 1 y de 44.000 muertes adicionales por todas las causas 2 en este grupo de alto riesgo. Las vacunas contra la gripe son seguras y eficaces, y los ancianos se incluyen entre los grupos de alta prioridad a los que se destina la vacunación anual. 3
Las estimaciones fiables de los beneficios de la vacunación son importantes para establecer políticas informadas sobre la asignación de recursos para la administración de las inmunizaciones y para identificar la necesidad de nuevas vacunas y estrategias para la prevención y el control de la gripe en este grupo. 4 Sin embargo, la mayoría de los estudios que evalúan la eficacia de la vacunación contra la gripe en los ancianos han incluido una o sólo unas pocas temporadas de gripe. 5 Debido a la variabilidad de la gripe de una temporada a otra, los resultados de estos estudios a corto plazo —ya sean favorables o desfavorables— podrían proporcionar imágenes incompletas o engañosas sobre los beneficios de la vacunación durante períodos más largos de tiempo 6 ; además, la heterogeneidad entre los estudios puede limitar la capacidad de agrupar los resultados de manera apropiada entre los estudios. 7
Debido a las limitaciones éticas impuestas por las recomendaciones dirigidas a los ancianos para la vacunación anual, la mayoría de los estudios sobre la eficacia de la vacuna antigripal en personas mayores han sido estudios observacionales y no ensayos controlados aleatorizados. Se han planteado preguntas sobre los efectos del sesgo potencial y la confusión residual en las estimaciones anteriores de la eficacia de la vacuna a partir de estos estudios observacionales. 8,9
En este estudio, analizamos la eficacia de la vacunación contra la gripe en 18 cohortes de ancianos que viven en la comunidad y son miembros de organizaciones de mantenimiento de la salud (HMO) durante 10 temporadas. Nuestro objetivo era proporcionar una visión a largo plazo de la eficacia de la vacuna contra la gripe y, al mismo tiempo, abordar posibles sesgos y factores de confusión residuales.
Métodos
Recopilamos datos a nivel de sujeto de 18 cohortes de miembros de edad avanzada de una HMO de EE. UU. durante las temporadas 1990-1991 a 1999-2000 y de otras dos HMO de EE. UU. durante las temporadas 1996-1997 a 1999-2000. Cada cohorte proporcionó datos de más de 20.000 personas-temporadas, para un total de 713.872 personas-temporadas durante 10 temporadas. Los autores del estudio fueron los únicos e independientes responsables del diseño del estudio, el análisis de datos, la redacción y preparación de todos los borradores del manuscrito y la presentación del manuscrito. El diseño y los métodos básicos del estudio se han descrito previamente. 10-13 Los comités de investigación institucional de las HMO aprobaron el proyecto. No se requirió consentimiento informado.
Sitios de estudio y participantes
Las HMO participantes fueron HealthPartners en Minnesota y Wisconsin (1990-1991 a 1999-2000); Kaiser Permanente Northwest en el área de Portland, Oregon y Vancouver, Washington (1996-1997 a 1999-2000); y Oxford Health Plans en la ciudad de Nueva York y condados circundantes (1996-1997 a 1999-2000). Todos los miembros no institucionalizados de los planes fueron incluidos en la cohorte de esa temporada si tenían 65 años de edad o más al 1 de octubre, habían estado inscritos continuamente en el plan durante los 12 meses anteriores, estaban vivos el primer día de la temporada de influenza y estaban inscritos continuamente o murieron durante el período de resultados. Seleccionamos estos criterios para garantizar datos de referencia y de seguimiento adecuados y para reducir el potencial de sesgo de supervivencia.
Datos del estudio
Los equipos de investigación de las HMO extrajeron los datos de forma retrospectiva de las bases de datos administrativas y clínicas de las HMO, utilizando definiciones estandarizadas que fueron consistentes a lo largo de las 10 temporadas. Los elementos de los datos incluyeron edad, sexo, condiciones médicas coexistentes iniciales (definidas según los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica [ICD-9-CM] para pacientes ambulatorios o internados que denotan enfermedad cardíaca, enfermedad pulmonar, diabetes, enfermedad renal, cáncer hematológico o no hematológico, vasculitis o enfermedad reumatológica, demencia o accidente cerebrovascular y deficiencia inmunitaria o trasplante de órganos), uso de atención médica durante los 12 meses anteriores (la cantidad de hospitalizaciones y visitas ambulatorias), año, sitio y estado de vacunación contra la influenza. Los resultados del estudio incluyeron hospitalización por neumonía o influenza (códigos ICD-9-CM 480 a 487) y muerte por cualquier causa.
Temporadas de influenza
Las fechas específicas de cada región para el primer y el último aislamiento de influenza notificados a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades definieron las temporadas de influenza. Se incluyeron los resultados si ocurrieron durante este período o, para capturar las complicaciones tardías, dentro de las 2 semanas posteriores al final de la temporada de influenza.
Análisis estadístico
Las características basales de los sujetos vacunados y no vacunados se compararon con el uso de la prueba de chi-cuadrado y la prueba t de Student. Se utilizó la regresión logística (SPSS para Windows, versión 13.0) para comparar los resultados del estudio entre sujetos vacunados y no vacunados después del ajuste por covariables. Se calculó la puntuación de propensión (la probabilidad de ser vacunado dadas las covariables observadas) para cada sujeto y se incluyó en los modelos con el uso de estratos basados en quintiles de puntuación de propensión. 14 También se incluyeron características demográficas, condiciones médicas coexistentes, uso previo de atención médica, sitio y año. La edad (65 a 69 años, 70 a 79 años, 80 a 89 años y 90 años y más) y el número de visitas ambulatorias (<4, 4 a 8, 9 a 15 y >15) se incluyeron como variables categóricas. Un modelo similar derivado y validado entre cohortes vacunadas y no vacunadas de las tres HMO para las temporadas 1996-1997 y 1997-1998 discriminó bien entre personas que ingresaron o no al hospital o murieron durante la temporada de influenza. 15 La efectividad de la vacuna se estimó como un porcentaje: (1−odds ratio ajustado)×100.
Realizamos análisis de subgrupos para explorar la heterogeneidad en los niveles de efectividad de la vacuna y dividir la población del estudio en estratos más homogéneos que pudieran reducir el efecto de la confusión residual o el sesgo. 16 Los subgrupos se definieron por sexo, edad, estado de riesgo (el alto riesgo se definió como la presencia de una o más condiciones coexistentes importantes al inicio, y el bajo riesgo como la presencia de ninguna condición coexistente importante al inicio), quintil de puntaje de propensión, hospitalización previa y uso previo de atención ambulatoria. Para probar si había un sesgo de vacunado sano, comparamos el riesgo de hospitalización para personas vacunadas y no vacunadas durante períodos sin influenza; los datos sobre hospitalización pero no sobre mortalidad estaban disponibles para los meses de verano de junio a septiembre después de las temporadas de influenza 1998-1999 y 1999-2000.
Para nuestro análisis de sensibilidad, modelamos cómo un hipotético factor de confusión no medido podría haber influido en nuestras estimaciones de la eficacia de la vacuna. En nuestros análisis principales, los sujetos vacunados parecían estar más enfermos que los sujetos no vacunados, y controlamos esas diferencias medidas. Si también estuviera presente un factor de confusión no medido, de modo que las personas con el factor de confusión tuvieran menos probabilidades de ser vacunadas pero más probabilidades de ser hospitalizadas o morir, entonces nuestros análisis principales habrían sobrestimado la eficacia de la vacuna. 17 Algunos ejemplos de posibles factores de confusión no medidos son la raza, los ingresos y el estado funcional. Sin embargo, los datos limitados para dos de las HMO sugieren que las poblaciones del estudio eran racialmente bastante homogéneas, con un 85 a 90% de las personas indicando que eran blancas (observaciones no publicadas). Otros investigadores han informado de que, después de controlar la edad, el sexo y las condiciones coexistentes, el estado funcional es un predictor más fuerte de la hospitalización o la muerte entre los ancianos que los ingresos. Por lo tanto , modelamos nuestro factor de confusión hipotético sobre la base de datos publicados sobre el deterioro del estado funcional en los ancianos.
Sobre la base de estudios previos del estado funcional y los niveles observados de asociación entre covariables importantes con los resultados en nuestros modelos multivariables, estimamos que las asociaciones plausibles con la vacunación y los resultados para un factor de confusión fuerte significarían que las personas con el factor de confusión tendrían la mitad de probabilidades de ser vacunadas 19 y dos a tres veces más probabilidades de ser hospitalizadas o morir 18,20–22 que las personas sin el factor de confusión. Variamos la prevalencia del factor de confusión del 20 al 60%. 23 Se utilizó el método de Lin et al. 24 para cuantificar el efecto del factor de confusión hipotético en nuestras estimaciones de la efectividad de la vacuna. Todos los valores P informados son bilaterales y no se ajustaron para pruebas múltiples.
Resultados
Se observaron 713.872 personas-temporadas. Los sujetos vacunados eran ligeramente mayores y tenían tasas de prevalencia más altas de todas las afecciones médicas de base, excepto demencia o accidente cerebrovascular ( Tabla 1 ).
Tabla 1
Las cepas virales circulantes predominantes durante las 10 temporadas de influenza fueron el tipo A/H3N2 durante 6 temporadas (1991-1992, 1993-1994, 1996-1997, 1997-1998, 1998-1999 y 1999-2000), el tipo B durante 1 temporada (1990-1991), una mezcla de A/H3N2 y B durante 2 temporadas (1992-1993 y 1994-1995), y una mezcla de A/H3N2 y A/H1N1 durante 1 temporada (1995-1996). 1,2 La correspondencia antigénica entre la vacuna y el virus fue buena a excelente en todas las temporadas excepto 1992-1993 y 1997-1998, cuando las cepas A/H3N2 circulantes representaron variantes derivadas. 10,12
Durante las 10 temporadas de gripe, hubo 4599 hospitalizaciones por neumonía o gripe y 8796 muertes. Las tasas de hospitalización observadas para los participantes no vacunados y vacunados fueron, en promedio, 0,7% y 0,6% por temporada, respectivamente, con tasas de mortalidad correspondientes de 1,6% y 1,0% por temporada. El aumento de la edad y la presencia de una o más afecciones médicas de alto riesgo al inicio del estudio fueron los predictores más fuertes del riesgo de hospitalización o muerte en nuestros modelos, con patrones de riesgo creciente que fueron prácticamente idénticos para las personas vacunadas y no vacunadas ( Figura 1 ).
Figura 1
Riesgo de resultados según la edad y el estado de riesgo para los grupos no vacunados y vacunados.
La vacunación contra la gripe se asoció en promedio con reducciones sustanciales en las hospitalizaciones por neumonía y por gripe (eficacia de la vacuna, 27%; razón de probabilidades ajustada, 0,73; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,68 a 0,77) y en la muerte (eficacia de la vacuna, 48%; razón de probabilidades ajustada, 0,52; IC del 95%, 0,50 a 0,55). Las estimaciones variaron de una temporada a otra y entre las 18 cohortes ( Figura 2 ). En las dos temporadas con una mala correspondencia entre la vacuna y la cepa del virus, la efectividad de la vacuna fue menor para reducir la muerte (en temporadas con una mala correspondencia, la efectividad de la vacuna fue del 37% [odds ratio ajustado, 0,63; IC del 95%, 0,57 a 0,69]; en temporadas con una buena correspondencia, la efectividad de la vacuna fue del 52% [odds ratio ajustado, 0,48; IC del 95%, 0,46 a 0,51]) pero no para reducir la hospitalización. Nuestros modelos de regresión multivariable mostraron una discriminación buena a excelente, con estadísticas C de 0,76 (IC del 95%, 0,75 a 0,77) para la hospitalización y 0,81 (IC del 95%, 0,80 a 0,81) para la muerte.
Figura 2
Eficacia de la vacuna contra la influenza para reducir el riesgo de hospitalización por neumonía o influenza (Panel A) y muerte (Panel B).
Las estimaciones de la eficacia de la vacuna sugirieron beneficios clínicamente significativos en todos los subgrupos ( Figura 3 ). Sin embargo, hubo evidencia de interacción entre la vacunación y el estado de alto riesgo de hospitalización (P = 0,004) y entre la vacunación y el sexo (P = 0,03) y las visitas ambulatorias (P = 0,03) para la muerte. Todos los demás valores P para la interacción entre la vacunación y las variables del subgrupo fueron mayores de 0,05. Nuestro análisis para la evidencia de un sesgo de vacunado-saludable fue negativo; durante los dos períodos sin gripe para los que teníamos información, las personas vacunadas y no vacunadas tuvieron riesgos similares de hospitalización (para junio a septiembre de 1999, la razón de probabilidades ajustada fue de 1,0 [IC del 95%, 0,78 a 1,28]; para junio a septiembre de 2000, la razón de probabilidades ajustada fue de 0,94 [IC del 95%, 0,74 a 1,19]).
Figura 3
Resultados de los análisis de subgrupos que evalúan la eficacia de la vacuna para reducir el riesgo de hospitalización (panel A) y muerte (panel B).
El análisis de sensibilidad muestra cómo nuestras estimaciones de la efectividad de la vacuna podrían haber sido influenciadas por factores de confusión residuales ( Tabla 2 ). Con el aumento de la prevalencia del factor de confusión y con el aumento del riesgo de un resultado debido al factor de confusión, las estimaciones de la efectividad de la vacuna fueron gradualmente más bajas, aunque todavía significativas. En el escenario más extremo que evaluamos, con una prevalencia del 60% y un riesgo aumentado por un factor de tres de un resultado, las estimaciones de la efectividad de la vacuna se redujeron al 7% para la hospitalización y al 33% para la muerte.
Tabla 2
Discusión
