De la FDA a la MHRA: ¿Se puede contratar a los reguladores de medicamentos?

Tarifas de la industria

El dinero de la industria satura a los principales reguladores del mundo. El BMJ descubrió que la mayor parte del presupuesto de los reguladores, en particular la parte dedicada a los medicamentos, proviene de las tasas de la industria ( tabla 1 ).

De los seis organismos reguladores, Australia obtuvo la mayor proporción de presupuesto proveniente de tasas de la industria (96%) y, en 2020-2021, aprobó más de nueve de cada diez solicitudes de compañías farmacéuticas. La Administración de Productos Terapéuticos (TGA) de Australia niega rotundamente que su dependencia casi exclusiva de la financiación de la industria farmacéutica constituya un conflicto de intereses (COI). En respuesta a una consulta, la agencia declaró: «Todas las tasas y cargos están prescritos en nuestra legislación. Para mayor transparencia, las tasas y cargos de la TGA se publican en su sitio web».

Pero durante décadas, los académicos han cuestionado la influencia que tiene la financiación en las decisiones regulatorias, especialmente a raíz de una serie de escándalos de medicamentos y dispositivos, incluidos los opioides, los medicamentos contra el Alzheimer, los antivirales contra la gripe, las mallas pélvicas, las prótesis articulares, los implantes mamarios y anticonceptivos, los stents cardíacos y los marcapasos. 4 5 6 7 Un análisis de tres décadas de PDUFA en los EE. UU. ha demostrado cómo la dependencia de las tarifas de la industria está contribuyendo a una disminución de los estándares probatorios, lo que en última instancia perjudica a los pacientes. 8 En Australia, los expertos han pedido una revisión completa de la estructura y la función de la TGA, argumentando que la agencia se ha vuelto demasiado cercana a la industria.

El sociólogo Donald Light, de la Universidad Rowan de Nueva Jersey, EE. UU., quien ha dedicado décadas al estudio de la regulación de medicamentos, afirma: «Al igual que la FDA, la TGA se fundó para ser un instituto independiente. Sin embargo, su financiación, en gran medida, a través de las comisiones de las empresas cuyos productos se encarga de evaluar constituye un conflicto de intereses fundamental y un claro ejemplo de corrupción institucional».

Light afirma que el problema con los reguladores de medicamentos es generalizado. Incluso la FDA, el regulador con mayor financiación, informa que el 65 % de su financiación para la evaluación de medicamentos proviene de las tasas de usuario de la industria ( tabla 1 ),⁹ y, con el paso de los años, estas tasas se han extendido a medicamentos genéricos, biosimilares y dispositivos médicos.

Es lo opuesto a tener una organización confiable que evalúe los medicamentos de forma independiente y rigurosa. No son rigurosos ni independientes, son selectivos y ocultan datos. Los médicos y los pacientes deben comprender cuán insegura y extensa es la confianza en los reguladores de medicamentos mientras estén atrapados por la financiación de la industria.

Asesores externos

La preocupación por los COI no solo se dirige a quienes trabajan para los reguladores, sino que se extiende a los paneles asesores destinados a proporcionar a los reguladores asesoramiento experto independiente. 10 11 Una investigación de BMJ el año pasado encontró que varios asesores expertos para los comités asesores de vacunas contra la COVID-19 en el Reino Unido y los EE. UU. tenían vínculos financieros con los fabricantes de vacunas, vínculos que los reguladores juzgaron como aceptables. 11 Un gran estudio que investigó el impacto de los COI entre los miembros del comité asesor de la FDA durante 15 años encontró que aquellos con intereses financieros únicamente en la empresa patrocinadora eran más propensos a votar a favor del producto del patrocinador, 12 y que las personas que formaban parte de los consejos asesores únicamente para el patrocinador eran significativamente más propensas a votar a favor del producto del patrocinador. Sin embargo, faltan investigaciones que exploren el asunto desde una perspectiva comparativa transnacional.

En Australia, la composición del Comité Asesor sobre Vacunas de la TGA se publica en el sitio web de la agencia. Sin embargo, los formularios para registrar los intereses financieros y no financieros pasados ​​y actuales no se hacen públicos. En agosto de 2020, se presentó una solicitud de divulgación financiera, en virtud de la Ley de Libertad de Información (FOI), que contenía los nombres y detalles de las divulgaciones omitidos. 13 Tras solicitar detalles adicionales, la TGA indicó que se trataba de «información personal» y, por lo tanto, generalmente exenta según la ley de FOI. Posteriormente, se contactó directamente a los miembros del panel por correo electrónico y se les preguntó si estarían dispuestos a publicar sus declaraciones, pero no hubo respuesta. En su lugar, remitieron la consulta a la TGA, que se mostró dispuesta a revelar que 5 de los 10 miembros del comité divulgaron conflictos de intereses (COI), pero no indicó qué miembros ni proporcionó detalles específicos, añadiendo que «estos intereses no suelen dar lugar a un conflicto de intereses». La política de la agencia permite excluir a miembros de ciertas reuniones debido a un COI, pero no se publican los detalles del COI ni los motivos de la exclusión.

Joel Lexchin, investigador de políticas de drogas en la Universidad de York en Toronto, afirma: «La gente debería estar al tanto de cualquier conflicto de intereses financiero que tengan quienes asesoran para poder evaluar si estos han influido en el asesoramiento que reciben. La gente necesita poder confiar en lo que escucha de los funcionarios de salud pública, y la falta de transparencia erosiona la confianza».

De los seis principales organismos reguladores consultados por The BMJ , solo los reguladores de medicamentos de Canadá no solicitaron sistemáticamente el asesoramiento de un comité independiente, y su equipo de evaluación fue el único completamente libre de conflictos de intereses financieros. Los organismos reguladores europeos, japoneses y del Reino Unido publican en línea una lista de miembros con sus declaraciones completas para acceso público, mientras que la FDA evalúa los conflictos de intereses reunión por reunión y puede otorgar exenciones que permiten la participación de los miembros ( tabla 1 ).

Transparencia, conflictos de intereses y datos

Durante la última década, se han producido mejoras en la transparencia y la accesibilidad de los datos de los ensayos clínicos. Actualmente, tanto la EMA como Health Canada (HC) publican en sus sitios web cantidades sustanciales de datos clínicos recibidos por el patrocinador del medicamento. 14 15 Además, la Agencia Japonesa de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos (PMDA) publica resúmenes de datos no clínicos. 16

Sin embargo, la mayoría de las agencias reguladoras no realizan su propia evaluación de los datos individuales de los pacientes, sino que se basan en resúmenes elaborados por el patrocinador del medicamento. La TGA, por ejemplo, afirma que realiza sus evaluaciones de la vacuna contra la COVID-19 basándose en la información proporcionada por el patrocinador de la vacuna. Según una solicitud de acceso a la información (FOI) de mayo pasado, la TGA afirmó no haber visto los datos originales de los ensayos de la vacuna contra la COVID-19. En cambio, la agencia evaluó los datos agregados o agrupados del fabricante. La TGA no dispone de los conjuntos de datos a nivel de participantes individuales correspondientes a los ensayos de la vacuna contra la COVID-19, que obran en poder del fabricante de la vacuna.

“La TGA no debería basarse en el análisis de los datos producidos por las compañías farmacéuticas. Más bien, debería reanalizarlos”, afirma Lexchin. “Además, la TGA debería celebrar audiencias públicas antes de aprobar nuevos medicamentos para poder escuchar la opinión del público y de científicos externos”.

La TGA no está sola. Entre los reguladores globales, solo dos (la FDA y la PMDA) obtienen rutinariamente conjuntos de datos a nivel de pacientes. Y ninguno publica estos datos de manera proactiva. Recientemente, un grupo de más de 80 profesores e investigadores llamado Profesionales Médicos y de Salud Pública por la Transparencia demandó a la FDA por el acceso a todos los datos que la agencia utilizó para otorgar la licencia para la vacuna contra la covid-19 de Pfizer. 19 La FDA argumentó que la carga sobre la agencia era demasiado grande y solicitó que se le permitiera publicar documentos redactados apropiadamente a un ritmo de 500 páginas al mes, una velocidad que tomaría aproximadamente 75 años para completarse. En una victoria para los defensores de la transparencia, esto fue revocado por un juez de la Corte Federal de los EE. UU., dictaminando que la FDA tendría que entregar todos los datos redactados apropiadamente dentro de ocho meses. Pfizer intentó intervenir para garantizar que «la información que está exenta de divulgación bajo la ley FOI no se divulgue inapropiadamente», pero su solicitud fue denegada.

Aprobaciones rápidas

Tras la crisis del sida de las décadas de 1980 y 1990, se introdujeron en Estados Unidos las tarifas de usuario de la PDUFA para financiar personal adicional y acelerar la aprobación de nuevos tratamientos. Desde entonces, ha existido preocupación por la forma en que estas tarifas moldearon el proceso de revisión regulatoria, por ejemplo, al establecer «fechas de la PDUFA», plazos para que la FDA revise las solicitudes y una serie de «vías aceleradas» para acelerar la comercialización de medicamentos. Esta práctica se ha convertido en una norma mundial.

Hoy en día, todos los principales organismos reguladores ofrecen vías aceleradas que se utilizan en una proporción significativa de las aprobaciones de nuevos medicamentos. En 2020, el 68 % de las aprobaciones de medicamentos en EE. UU. se realizaron mediante vías aceleradas, el 50 % en Europa y el 36 % en el Reino Unido.

Los procesos de aprobación acelerados han dado como resultado nuevos medicamentos que tenían más probabilidades de ser retirados por razones de seguridad, de llevar una advertencia de recuadro negro posterior y de tener una o más formas de dosificación descontinuadas voluntariamente por el fabricante. 20 21 22

“Una razón por la que los medicamentos aprobados por la FDA tan cerca de la fecha límite pueden haber tenido más problemas de seguridad es que los revisores de la FDA tenían miedo de superar la fecha límite para tomar una decisión y, por lo tanto, poner en peligro los ingresos que la FDA obtiene de las compañías farmacéuticas”, dice Lexchin.

Aaron Kesselheim, profesor de medicina en el Hospital Brigham and Women’s y en la Facultad de Medicina de Harvard, agrega que las aprobaciones aceleradas generalmente tienen una menor carga de prueba de eficacia.

“La vía de aprobación acelerada modifica explícitamente el ‘estándar’ de eficacia subyacente, ya que permite la aprobación basándose en cambios en una medida indirecta que no está bien validada y cuya probabilidad de predecir el beneficio clínico es solo razonable”, afirma Kesselheim, quien renunció a un comité asesor de la FDA el año pasado en protesta por la aprobación por parte de la agencia de un controvertido medicamento para el Alzheimer. Tras el voto en contra del comité, la FDA modificó los criterios, aprobando aducanumab mediante una aprobación acelerada basada en la controvertida medida indirecta de la reducción de los niveles visibles de proteína β-amiloide. 23

Courtney Davis, socióloga médica y política del King’s College de Londres, afirma que un impuesto general o un gravamen a las farmacéuticas serían mejores opciones para financiar a los reguladores. «La PDUFA es el peor tipo de acuerdo, ya que permite a la industria influir directamente en las políticas y prioridades de la FDA. Cada vez que se reautorizaba la PDUFA, la industria tenía un lugar en la mesa para renegociar los términos de su financiación y determinar las métricas y objetivos de rendimiento que debían evaluar a la agencia. De ahí el enfoque de la FDA en tomar decisiones de aprobación cada vez más rápidas, incluso para medicamentos que no se consideran terapéuticamente importantes para los pacientes».

La puerta giratoria entre la industria y el regulador

Los críticos argumentan que la captura regulatoria no solo se ve facilitada por la forma en que se financian las agencias, sino también por la dotación de personal. Una «puerta giratoria» ha provocado que muchos funcionarios de las agencias terminen trabajando o asesorando a las mismas empresas que regulaban.

En la FDA, generalmente considerada como el principal regulador del mundo, nueve de cada diez de sus comisionados anteriores entre 2006 y 2019 obtuvieron puestos vinculados con compañías farmacéuticas, 24 de ellos , y su undécimo y más reciente, Stephen Hahn, está trabajando para Flagship Pioneering, una empresa que actúa como incubadora para nuevas compañías biofarmacéuticas.

En febrero, el Senado estadounidense confirmó por un estrecho margen a Robert Califf, cardiólogo, para dirigir la FDA, cargo que ocupó durante la administración Obama. La recontratación de Califf llevó a algunos senadores a argumentar que sus vínculos con la industria farmacéutica lo incapacitaban para el cargo. Los formularios de declaración financiera muestran que Califf recibió 2,7 millones de dólares de Verily Life Sciences y que en 2021 formó parte de los consejos de administración de dos compañías farmacéuticas: AmyriAD y Centessa Pharmaceuticals.

Tras renunciar a un puesto directivo en la división de vacunas de la FDA, Philip Krause consiguió un puesto en el sector biotecnológico. Un estudio reveló que más de una cuarta parte de los empleados de la FDA que aprobaron medicamentos contra el cáncer y la hematología entre 2001 y 2010 dejaron la agencia y ahora trabajan o asesoran a compañías farmacéuticas. 25

Más allá de la FDA, Ian Hudson, director ejecutivo de la MHRA del Reino Unido entre 2013 y 2019, ahora forma parte del consejo de administración de la empresa biotecnológica Sensyne Health y es asesor principal de la Fundación Bill y Melinda Gates. Antes de incorporarse a la MHRA, Hudson ocupó diversos cargos directivos en el gigante farmacéutico SmithKline Beecham.

Reforma

Los críticos argumentan que son necesarios cambios estructurales tanto pequeños como grandes para ayudar a restaurar la capacidad de los reguladores de tomar decisiones independientes, libres de la influencia de la industria.

Lexchin describe varias reformas para los comités asesores, entre ellas la divulgación de todos los conflictos de intereses financieros, incluido el monto en dólares del pago, junto con una explicación de por qué estas personas no pueden ser reemplazadas por alguien sin conflictos de intereses. Las sugerencias de Lexchin coinciden con las recomendaciones de larga data del Instituto de Medicina de EE. UU. 26

Kesselheim afirma que un paso crucial es que la FDA reexamine su enfoque para las aprobaciones aceleradas. «Es necesario que haya más claridad sobre los criterios de valoración y la base científica para elegir uno». Kesselheim añade que se necesitan mayores garantías de que los criterios de valoración seleccionados tengan una probabilidad razonable de predecir el beneficio clínico, como exige el estándar de aprobación acelerada de la FDA. En el caso de los medicamentos de aprobación acelerada, «también es necesario asegurarse de que se esté realizando un ensayo confirmatorio al momento de la aprobación, para que pueda completarse oportunamente. Y si no se completa o el ensayo es negativo, entonces hay que considerar cómo se podría retirar el producto», añade.

Light afirma que ya no es posible que médicos y pacientes reciban evaluaciones imparciales y rigurosas de los organismos reguladores de medicamentos. Sugiere la creación de organizaciones sin fines de lucro como el Instituto Alemán para la Calidad y la Eficiencia en la Atención Sanitaria, creado para realizar evaluaciones de medicamentos aprobados que sean independientes de la industria, rigurosas, imparciales y transparentes. «La pregunta es por qué los organismos reguladores de medicamentos no realizaban esta labor confiable, transparente, rigurosa e imparcial desde el principio», dice Light.

Si bien desastres históricos relacionados con medicamentos como la sulfanilamida y la talidomida elevaron la jerarquía de las agencias reguladoras, Light argumenta que ahora necesitan su propio organismo de control y exige una junta de seguridad de medicamentos y vacunas, independiente del organismo regulador, con la autoridad, el personal y los fondos necesarios para investigar incidentes que afecten a los pacientes. «Los países tienen juntas de seguridad independientes para las aerolíneas y sus pasajeros. ¿Por qué no también para los medicamentos y los pacientes?», pregunta Light.