Hernán, Miguel A. MD * ; Álvaro-Meca, Alejandro PhD †,‡ ; Calvo-Alcántara, María J. PharmD § ; Navarro Gómez, María Luisa MD †,¶,‖,** ; Ramos, José T. MD †,**,†† ; Estévez, José C. MD ‡‡ ; Basanta, Miguel MSc §§ ; Ruiz, Sergio MS ‡‡ ; Matáix, Ángel L. MD § ; Cosano, Lourdes MD ¶¶ ; Silva, Aura P. MD ¶¶ ; Salas, Pilar MD ¶¶ ; Arribas, José R. MD †,‖‖,***,††† ; Molero, José M. MD ‡‡‡ ; Berenguer, Juan MD †,‖,¶¶
Abstracto
Fondo:
El beneficio-riesgo de la vacunación contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en niños sigue siendo incierto. Evaluamos los efectos de las vacunas de ARNm sobre la hospitalización por COVID-19, la pericarditis/miocarditis y la MISC-C en niños de 6 a 17 años.
Métodos:
El Registro del Sistema Madrileño de Salud se vinculó con tres bases de datos del Servicio Madrileño de Salud (atención primaria, hospitalización y farmacia) para identificar a los niños de 6 a 17 años elegibles. Se emparejó a los niños que recibieron una vacuna de ARNm con cinco controles y se compararon los riesgos a 240 días para las vacunas y los controles, mediante el método bootstrap para obtener intervalos de confianza del 95 %. La efectividad se definió como 1 menos el riesgo relativo. Todos los análisis se realizaron por grupo de edad (6-11 y 12-17 años).
Resultados:
En 183.273 vacunados y 916.365 controles de 6 a 11 años de edad, la diferencia de riesgo estimada (IC del 95%) de hospitalización por COVID-19 fue de -1,2 por 100.000 (-6,6 a 4,0) para vacunados frente a controles; eficacia del 9,0% (-36 a 49). La diferencia de riesgo del síndrome inflamatorio multisistémico en niños fue de -1,4 por 100.000 (-4,7 a 2,3); eficacia del 27,0% (-54 a 76). No se produjeron casos de miocarditis o pericarditis. En 277.561 vacunados y 1.387.805 controles de 12 a 17 años de edad, la diferencia de riesgo estimada de hospitalización por COVID-19 fue de -5,3 por 100.000 (-9,0 a -2,0); Eficacia del 45 % (18-72). La diferencia de riesgo de síndrome inflamatorio multisistémico en niños fue de -1,3 por 100 000 (-3,0 a 0,8), con una eficacia del 42 % (-31 a 83). El cociente de riesgos de pericarditis/miocarditis en los vacunados frente a los controles fue de 1,09 (0,60-1,70).
Conclusiones:
Los riesgos y beneficios de las vacunas contra la COVID-19 fueron pequeños en una población general de niños de 6 a 17 años de edad.
Las agencias que formulan recomendaciones sobre las vacunas contra la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) deben evaluar los beneficios y los riesgos de la vacunación. 1 Esta evaluación de beneficios y riesgos es especialmente importante para los niños, quienes tienen una incidencia relativamente baja de complicaciones graves después de la infección por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo tipo 2 (SARS-CoV-2). 2 Los posibles beneficios de la vacunación contra la COVID-19 incluyen la prevención de la hospitalización debido a la propia COVID-19 o al síndrome inflamatorio multisistémico infantil (MIS-C) post-COVID. 3 Los posibles riesgos incluyen eventos adversos relacionados con la vacunación, como pericarditis y miocarditis.
Recientemente, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. eliminó la vacuna contra la COVID-19 del calendario de vacunación infantil recomendado por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. 4 Idealmente, las decisiones sobre la evaluación de la relación beneficio-riesgo de la vacunación contra la COVID-19 se basarían en la evidencia de ensayos aleatorizados. Para proporcionar estimaciones precisas sobre desenlaces poco frecuentes, como hospitalizaciones y eventos adversos, estos ensayos deberían incluir un gran número de niños con seguimiento durante muchos meses. Dado que estos ensayos amplios y prolongados no existen, la evaluación de la relación beneficio-riesgo debe basarse en la evidencia obtenida de estudios observacionales que emulen un ensayo aleatorizado hipotético (un ensayo objetivo) en una población amplia.
Dos estudios observacionales poblacionales han emulado explícitamente un ensayo clínico objetivo de vacunación contra la COVID-19 en niños. El primer estudio se basó en los historiales médicos de 136.127 niños vacunados de 5 a 11 años y sus controles no vacunados en Israel durante 2021-2022. 5 Si bien el estudio estimó una efectividad a corto plazo del 48 % de la vacuna BNT162b2 contra la COVID-19 sintomática, no pudo evaluar la efectividad para la hospitalización por COVID-19 porque solo 2 niños no vacunados y 1 niño vacunado fueron hospitalizados debido a la COVID-19. El segundo estudio se basó en los historiales médicos de 552.174 niños vacunados de 5 a 15 años y sus controles no vacunados en Inglaterra durante 2021-2022. 6 En niños de 5 a 11 años, solo hubo 6 hospitalizaciones (3 en cada grupo, 0 ingresos a una unidad de cuidados intensivos) y 0 muertes debido a COVID-19, así como 3 casos de pericarditis (todos en niños vacunados) y 0 casos de miocarditis. En niños de 12 a 15 años, hubo 90 hospitalizaciones (57 en los no vacunados), 3 ingresos a la unidad de cuidados intensivos (solo en los no vacunados) y 0 muertes debido a COVID-19, así como 9 casos de pericarditis y 3 casos de miocarditis (solo en los vacunados); la efectividad estimada de la vacuna BNT162b2 fue del 26% para el diagnóstico de COVID-19 y del 42% para la hospitalización por COVID-19. Ningún estudio evaluó el efecto de la vacuna en MIS-C.
En este trabajo, aprovechamos bases de datos poblacionales del sistema sanitario madrileño para simular un ensayo clínico de vacunas de ARNm contra la COVID-19 en niños de 6 a 11 y de 12 a 17 años entre mayo de 2021 y diciembre de 2022. Evaluamos los efectos de la vacunación en la hospitalización por COVID-19, la pericarditis/miocarditis y el MIS-C.
MÉTODOS
Primero especificamos el protocolo del ensayo objetivo y luego describimos cómo intentamos emularlo utilizando los datos de observación.
Especificación de prueba de destino
Los niños elegibles son residentes de la región de Madrid que tenían entre 6 y 11 años después del 7 de diciembre de 2021 y entre 12 y 17 años después del 31 de mayo de 2021 (cuando se recomendó por primera vez la vacunación en cada grupo de edad), no habían sido vacunados previamente y no tenían diagnóstico previo de infección por SARS-CoV-2, miocarditis o pericarditis sintomática o MIS-C. Los niños elegibles se asignan a recibir una vacuna monovalente de ARNm (BNT162b2 o ARNm-1273) o a no vacunarse. Los resultados de interés son la hospitalización con COVID-19 como causa principal, MIS-C y miocarditis o pericarditis aguda. Se realiza un seguimiento de los niños desde la asignación hasta el resultado de interés, 240 días o el 31 de diciembre de 2022, lo que ocurra primero. Tanto el efecto por intención de tratar como el efecto por protocolo son de interés. Si se realizara este ensayo, en el análisis por intención de tratar, los riesgos (incidencias acumuladas) de cada grupo se calcularían mediante el estimador de Kaplan-Meier a lo largo de 240 días y se compararían entre grupos mediante diferencias y razones. La efectividad de la vacuna se define como 1 menos la razón de riesgos, expresada como porcentaje. El análisis por protocolo sería idéntico, salvo que se censuraría a las personas no vacunadas si recibieran la vacuna contra la COVID-19, y el análisis se ajustaría a los factores pronósticos basales posiblemente asociados con la censura. Se puede utilizar el método bootstrap basado en percentiles para obtener intervalos de confianza (IC) del 95 %. Todos los análisis se realizarían por grupo de edad.
Emulación de prueba de destino
Nuestros datos incluyeron a todas las personas registradas en el Registro del Sistema Madrileño de Salud (SIP-CIBELES) a 31 de diciembre de 2019, que cubre toda la población (99,9% de las personas incluidas en los registros municipales) de aproximadamente 7 millones de personas. El registro incluye la fecha de nacimiento, el sexo, el distrito de residencia, la fecha de fallecimiento y un código de identificación personal único (Código de Identificación Personal Autonómico). Utilizamos este código para la vinculación con 3 bases de datos de toda la población del Servicio Madrileño de Salud. En primer lugar, la base de datos de atención primaria (AP-Madrid) incluye datos sobre todas las interacciones con los centros de atención primaria utilizando la Clasificación Internacional de Atención Primaria y está vinculada a todos los laboratorios con resultados de pruebas diagnósticas para COVID-19 y al registro de vacunas. Extrajimos diagnósticos de obesidad, asma, enfermedad cardíaca crónica, diabetes, tumor hematológico, tumor sólido e infección por VIH (consulte los códigos en el Contenido Digital Suplementario, https://links.lww.com/INF/G465 ). En segundo lugar, la base de datos de ingresos hospitalarios (Conjunto Mínimo Básico de Datos) incluye las fechas de ingreso y alta, las comorbilidades al ingreso, los procedimientos durante la hospitalización, los diagnósticos principales y secundarios al alta y si estaban presentes al ingreso. La información es codificada al alta por especialistas en documentación clínica según procedimientos estandarizados utilizando la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10.ª edición, Modificación Clínica. En tercer lugar, la base de datos de farmacias (Farmadrid) registra todos los medicamentos recetados dispensados en las farmacias comunitarias y hospitalarias de Madrid; los medicamentos se codifican según el sistema de clasificación Anatómico-Terapéutico-Químico. Una descripción detallada de la estructura, la cobertura y los procedimientos de vinculación de estas bases de datos de salud poblacionales de Madrid está disponible en otro lugar. 7
Cada día, entre el inicio del seguimiento y el 31 de diciembre de 2022, identificamos a los niños que cumplían los criterios de elegibilidad del ensayo objetivo y los clasificamos como vacunados o no vacunados ese día. Emulamos ensayos secuenciales emparejando a niños vacunados y no vacunados elegibles en una proporción de 1:5, con los mismos valores de día calendario, edad (grupos de 1 año), sexo (varón o mujer) y código postal. Si no existía desequilibrio en los factores pronósticos entre los grupos, este emparejamiento se aproximaría a la asignación aleatoria en un ensayo objetivo entre individuos con la misma distribución de características basales que los vacunados. Evaluamos el equilibrio de los factores medidos entre los grupos emparejados mediante diferencias de medias estandarizadas, considerándose aceptable una diferencia de 0,1 o menos. Solo el efecto por protocolo fue de interés, ya que muchos niños no vacunados recibieron la vacuna durante el seguimiento. El análisis por protocolo se realizó como en el ensayo objetivo, excepto que censuramos los pares emparejados en el momento de la vacunación de un niño no vacunado. 8
La aprobación ética fue otorgada por el comité de revisión institucional del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España (Código: FIB-ANA-2020-08).
RESULTADOS
Durante el período de estudio, 183.273 niños elegibles de 6 a 11 años y 277.561 niños elegibles de 12 a 17 años de edad recibieron una vacuna de ARNm. Cada uno de estos niños fue emparejado con 5 controles elegibles (916.365 de 6 a 11 años y 1.387.805 de 12 a 17 años de edad). Las características basales de los niños vacunados y los controles fueron similares, aunque los vacunados tenían una probabilidad ligeramente mayor de haber sido diagnosticados con obesidad y asma que los controles ( Tabla 1 ). En el grupo de edad de 6 a 11 años, el 76,9% de los niños vacunados recibió una segunda dosis de la vacuna y el 24,8% de los controles recibió una primera dosis de la vacuna durante el seguimiento. En el grupo de edad de 12 a 17 años, el 90,4% de los niños vacunados recibió una segunda dosis de la vacuna y el 48,4% de los controles recibió una primera dosis durante el seguimiento. No se produjeron muertes atribuibles a COVID-19.
| 6–11 años | 12–17 años | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Vacunado | Controles | SMD | Vacunado | Controles | SMD | |
| No. | 183.273 | 916.365 | 277.561 | 1.387.805 | ||
| Edad, años (DE) | 9.6 (1.4) | 9.6 (1.4) | 0 | 15.1 (1.4) | 15.1 (1.4) | 0 |
| Sexo masculino | 93.788 (51,2) | 468.940 (51,2) | 0 | 140.495 (50,6) | 702.475 (50,6) | 0 |
| Asma | 22.801 (12,4) | 94.731 (10,3) | 0.07 | 52.322 (18,9) | 20,8751 (15.0) | 0.10 |
| Enfermedad cardíaca crónica | 133 (0,1) | 493 (0,1) | 0.01 | 464 (0,2) | 1967 (0,1) | 0.01 |
| Diabetes | 427 (0,2) | 1802 (0,2) | 0.01 | 1178 (0,4) | 4814 (0.3) | 0.01 |
| Obesidad | 4984 (2.7) | 22.746 (2,5) | 0.02 | 12.503 (4,5) | 52.889 (3,8) | 0.04 |
| Tumor hematológico | 85 (0.0) | 755 (0,1) | 0.01 | 167 (0,1) | 963 (0,1) | 0.00 |
| Tumor sólido | 181 (0,1) | 776 (0,1) | 0.01 | 292 (0,1) | 1061 (0,1) | 0.01 |
| Infección por VIH | 55 (0.0) | 362 (0.0) | 0.01 | 124 (0.0) | 766 (0,1) | 0.01 |
Edad 6–11 años
El riesgo estimado de hospitalización por COVID-19 a los 240 días fue de 11,5 por 100.000 en los vacunados (21 eventos) y de 12,7 por 100.000 en los controles (116 eventos); diferencia de riesgo: -1,2 por 100.000 (IC del 95 %: -6,6 a 4,0). La efectividad estimada de la vacunación para la hospitalización por COVID-19 fue del 9,0 % (IC del 95 %: -36 a 49).
El riesgo estimado de MIS-C a los 240 días fue de 3,8 por 100.000 en el grupo vacunado (7 eventos) y de 5,2 por 100.000 en el grupo control (48 eventos); diferencia de riesgo: -1,4 por 100.000 (IC del 95 %: -4,7 a 2,3). La efectividad estimada de la vacunación para el MIS-C fue del 27,0 % (IC del 95 %: -54 a 76). No se presentaron casos de miocarditis ni pericarditis.
Edad 12–17 años
El riesgo estimado de hospitalización por COVID-19 a los 240 días fue de 6,5 por 100.000 en los vacunados (18 eventos) y de 11,8 por 100.000 en los controles (164 eventos); diferencia de riesgo: -5,3 por 100.000 (IC del 95 %: -9,0 a -2,0). La efectividad estimada de la vacunación para la hospitalización por COVID-19 fue del 45 % (IC del 95 %: 18-72).
El riesgo estimado de MIS-C a los 240 días fue de 1,8 por 100.000 en los vacunados (5 eventos) y de 3,1 por 100.000 en los controles (43 eventos); diferencia de riesgo: -1,3 por 100.000 (IC del 95 %: -3,0 a 0,8). La efectividad estimada de la vacunación para el MIS-C fue del 42 % (IC del 95 %: -31 a 83).
El riesgo de miocarditis o pericarditis a los 240 días fue de 7,6 por 100.000 en el grupo vacunado (21 eventos) y de 6,9 por 100.000 en el grupo control (96 eventos). El cociente de riesgos para el grupo vacunado frente al grupo control fue de 1,09 (IC del 95 %: 0,60-1,70) y fue similar en hombres y mujeres ( Tabla 2 ).
| Vacunado | Controles | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Eventos | Riesgo, por 100.000 | Eventos | Riesgo, por 100.000 | Ratio de riesgo | Diferencia de riesgo, por 100.000 | |
| Todo | 21 | 7.6 (4.5, 10.8) | 96 | 6.9 (5.5, 8.3) | 1,09 (0,60, 1,70) | 0,7 (−3,0, 4,3) |
| Hombres | 19 | 13,5 (7,8, 19,5) | 85 | 12.1 (9.8, 14.8) | 1,12 (0,62, 1,70) | 1,4 (−5,0, 7,8) |
| Hembras | 2 | 1,5 (0,0, 3,7) | 11 | 1.6 (0.7, 2.6) | 0,91 (0,00, 3,06) | −0,15 (−2,2, 2,3) |
DISCUSIÓN
Basándonos en bases de datos del sistema sanitario madrileño, emulamos un ensayo clínico con más de 460.000 niños vacunados con vacunas de ARNm y sus controles. No se produjeron fallecimientos por COVID-19, y los tres resultados no mortales estudiados (hospitalización por COVID-19, pericarditis/miocarditis MIS-C) fueron poco frecuentes. En consecuencia, las estimaciones del efecto de las vacunas de ARNm sobre el riesgo de estos resultados presentaron IC del 95% amplios. Sin embargo, nuestro estudio proporciona algunas de las estimaciones más precisas disponibles sobre el impacto de las vacunas de ARNm en la hospitalización por COVID-19, la pericarditis/miocarditis y el MIS-C en estos grupos de edad.
En niños de 6 a 11 años, estimamos una efectividad de la vacuna contra la hospitalización por COVID-19 de solo el 9%, con un 49% como límite superior de valores altamente compatibles con los datos según los criterios estadísticos convencionales. Dos simulaciones previas de ensayos clínicos en Israel e Inglaterra no pudieron estimar la efectividad de la vacunación en la hospitalización por COVID-19 en un grupo de edad similar debido al pequeño número de niños hospitalizados por COVID-19 (3 en el estudio de Israel, 6 en el estudio de Inglaterra) durante un seguimiento más corto (aproximadamente 48 días en Israel y 140 días en Inglaterra). Un estudio poblacional en niños de 5 a 11 años de Italia también reportó estimaciones con un límite superior de aproximadamente el 50% de efectividad,<sup> 9</sup> y otro de Ontario, Canadá, reportó una efectividad del 63% (IC del 95%: 41-77) 120 días después de una segunda dosis de la vacuna.<sup> 10</sup> Una revisión sistemática de las vacunas y la hospitalización por COVID-19 en niños documentó una gran heterogeneidad tanto en la calidad metodológica como en las estimaciones de efectividad.<sup> 11</sup>
En niños de 12 a 17 años, estimamos una efectividad de la vacuna contra la hospitalización por COVID-19 del 45%, con un rango de valores entre el 18% y el 72% de efectividad que fue altamente compatible con los datos bajo criterios estadísticos convencionales. La efectividad estimada de la vacunación para la hospitalización por COVID-19 en niños de 12 años o más en Inglaterra fue similar a la nuestra. Al agrupar las estimaciones de Inglaterra y Madrid, la efectividad de las vacunas de ARNm para la hospitalización por COVID-19 en niños de 12 años o más es del 44% (IC del 95%: 23-58). Sin embargo, esta estimación de la efectividad de la vacuna debe interpretarse en el contexto de la baja frecuencia de hospitalización por COVID-19 en niños.
El riesgo de miocarditis/pericarditis en el grupo de edad de 12 a 17 años también fue bajo, y de aproximadamente la misma magnitud en los grupos vacunado y de control (no se presentaron casos de miocarditis/pericarditis en el grupo de edad de 6 a 11 años). El riesgo de MIS-C fue aún menor en ambos grupos de edad. Nuestra estimación de la efectividad de la vacuna contra el MISC en niños de 5 a 11 años (27,0 %; IC del 95 %: -54 a 76) fue similar a la de un estudio en Ontario (29 %; IC del 95 %: -34 a 62). 10 Sin embargo, ambas estimaciones fueron muy imprecisas. La comparación con las estimaciones de otros estudios no es sencilla debido a las desviaciones sustanciales del diseño de un ensayo clínico objetivo. 12–15
Nuestras estimaciones de los riesgos de hospitalizaciones por COVID-19 fueron inferiores a 13 por cada 100.000 niños. Estas estimaciones son inferiores a las de publicaciones anteriores, 16-18 algunas de las cuales informaron riesgos entre 40 y 60 por cada 100.000 niños estadounidenses de 5 a 17 años de edad durante el período de nuestro estudio. 19 Una posible explicación de esta aparente discrepancia es la incapacidad de distinguir entre hospitalizaciones con COVID-19 y hospitalizaciones por COVID-19 en algunas publicaciones anteriores. Una revisión de los registros de un hospital estadounidense durante el primer año de la pandemia sugirió que al menos la mitad de las hospitalizaciones de niños con COVID-19 no fueron resultado de la infección en sí. 20 Las bases de datos utilizadas en nuestro estudio permiten distinguir entre ingresos hospitalarios en los que COVID-19 fue o no la razón principal de hospitalización. Esta clasificación se lleva a cabo para todos los ingresos hospitalarios por especialistas en documentación clínica de acuerdo con procedimientos estandarizados. En niños no vacunados de 12 a 17 años, el riesgo de hospitalización por COVID-19 a los 240 días fue de 40,6 por 100.000 al considerar todos los ingresos con COVID-19 presente al ingreso y de 11,8 por 100.000 al restringirlo a los casos en los que la COVID-19 fue la causa principal de ingreso (la definición utilizada en nuestros análisis). Las estimaciones de riesgo correspondientes en niños no vacunados de 6 a 11 años fueron de 39,0 y 12,7 por 100.000. Si nuestra definición de hospitalización por COVID-19 se hubiera basado exclusivamente en la presencia de un diagnóstico de COVID-19 al momento del ingreso, la efectividad estimada de la vacunación para la hospitalización por COVID-19 habría sido menor en el grupo de 12 a 17 años (15 %; IC del 95 %: −5 a 32) y habría tenido un límite de compatibilidad superior del 95 % más pequeño en el grupo de 6 a 11 años (20 %; IC del 95 %: −4 a 40).
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, las vacunaciones no se asignaron aleatoriamente, lo que puede haber dado lugar a estimaciones confusas. Aunque una comparación de las características clínicas seleccionadas de ambos grupos ( Tabla 1 ) no respalda la existencia de diferencias importantes, podría haber factores pronósticos desconocidos que permanezcan desequilibrados. En segundo lugar, para simplificar, definimos la vacunación como «recibir una dosis de vacuna de ARNm», pero la mayoría de los niños vacunados en nuestro estudio recibieron una segunda dosis (más del 90% en el grupo de edad de 12 a 17 años) según el programa recomendado. En tercer lugar, no pudimos evaluar la gravedad del diagnóstico de miocarditis, pero los hallazgos previos de Inglaterra indican que aproximadamente la mitad de los adolescentes diagnosticados con miocarditis fueron ingresados en el hospital, con una duración máxima de ingreso de 2 días, y que no se produjeron muertes. 21 Si los niños vacunados con síntomas leves tuvieran más probabilidades de buscar servicios de atención médica que los niños no vacunados, entonces la proporción de casos más leves de miocarditis sería mayor en el grupo vacunado. En cuarto lugar, no pudimos evaluar los efectos a largo plazo de la vacunación. Sin embargo, un metaanálisis concluyó que la frecuencia de síntomas persistentes fue similar en niños con infección documentada por SARS-CoV-2 y en controles, 22 lo que sugiere que la vacunación podría no alterar significativamente la evolución clínica a largo plazo. Finalmente, nuestro estudio (al igual que los anteriores) se basa en datos de 2021 a 2022, cuando la proporción de niños expuestos a la infección natural por SARS-CoV-2 fue relativamente baja, lo que podría no reflejar la relación riesgo-beneficio para los niños después de que el SARS-CoV-2 se volviera endémico.
En conclusión, nuestros hallazgos, junto con los de Inglaterra e Israel, sugieren que tanto los riesgos como los beneficios de las vacunas de ARNm contra la COVID-19 eran bajos en la población general infantil cuando se formularon las recomendaciones iniciales. Estos hallazgos podrían contribuir a futuras actualizaciones de las políticas de vacunación pediátrica y sugieren que, en lugar de recomendaciones universales, podría ser preferible un enfoque individualizado para la vacunación infantil contra la COVID-19.
Expresiones de gratitud
Este proyecto fue parte de una colaboración internacional que no recibió financiación específica.
