Bengolea A, Hasdeu S, Lev D, Sanguine V.

Correo electrónico: agustinmbengolea@gmail.com

Introducción

La vitamina D, una vitamina liposoluble y nutriente esencial necesaria para la homeostasis de los huesos. Se presenta en dos formas: D3, generada por la exposición solar, y D2, obtenida de la dieta. La vitamina D influye en la absorción de calcio en el intestino y su reabsorción en el túbulo renal, además de regular el crecimiento y diferenciación celular.

En adultos, la deficiencia de vitamina D contribuye a la osteoporosis y osteomalacia; en niños, puede causar raquitismo. Poblaciones en riesgo de presentar hipovitaminosis incluyen menores de 1 año, adultos mayores, pacientes medicados con ciertos fármacos (anticonvulsivantes, corticoides) y aquellos con condiciones médicas específicas (osteoporosis, osteomalacia, hiperparatiroidismo, enfermedad renal crónica, enfermedades granulomatosas, síndromes malabsortivos, cirugía bariátrica).

Las estimaciones de la prevalencia de deficiencia de vitamina D varían ampliamente. La gran variación se debe a diferentes interpretaciones acerca de los niveles óptimos y subóptimos de vitamina D en plasma, y ​​su vinculación con la afectación de la salud. Actualmente estos temas se encuentran en debate. [1]

El rastreo implica estudiar a toda una población o subpoblación determinada que se encuentra asintomática con el objetivo de detectar la hipovitaminosis y luego tratarla. La utilidad del rastreo ha sido evaluada por diversas agencias de tecnología sanitaria, guías clínicas y revisiones sistemáticas. Es esencial destacar que, para que el rastreo de una condición sea efectivo, el tratamiento correspondiente debe demostrar eficacia y un impacto significativo en la salud.

Por ende, el objetivo fundamental de esta revisión sistemática es evaluar la utilidad del rastreo, así como la efectividad y seguridad de la suplementación en población con hipovitaminosis. Para ello, se formuló en primera instancia una pregunta de investigación sobre el rastreo en población de bajo riesgo y, posteriormente, una segunda pregunta que aborda la efectividad y seguridad de la suplementación en población con hipovitaminosis*.

*Se define como bajo riesgo de hipovitaminosis a toda aquella población que no cumpla con los siguientes criterios: adultos mayores, pacientes medicados con ciertos fármacos (anticonvulsivantes, corticoides) y aquellos con condiciones médicas específicas (osteoporosis, osteomalacia, hiperparatiroidismo, enfermedad renal crónica, enfermedades granulomatosas, síndromes malabsortivos, cirugía bariátrica).

Métodos

Este manuscrito fue desarrollado siguiendo las directrices de las guías ‘Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses’ (PRISMA) para el reporte de revisión sistemática y meta-análisis. [2]

Criterios de elegibilidad

Diseño de estudio

En esta revisión sistemática, se incluyen:

• Todas las revisiones sistemáticas (RS) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evalúan el impacto del rastreo de hipovitaminosis D en población de bajo riesgo.
• Todas las RS y ECA que evalúan la eficacia y/o efectividad y seguridad de la suplementación de vitamina D en adultos con hipovitaminosis D*.

Intervención

La intervención de interés fue el rastreo y suplementación de vitamina D, en cualquier dosis y forma de administración. Se incluyó a aquellos trabajos que combinaban el tratamiento de vitamina D con calcio.

Comparador

La comparación de intereses no fue realizada rastreo o no suplementar.

Desencajes

Se considerarán los siguientes diseños de interés para:

• Eficacia: Sobrevida global, fracturas, caídas, incidencia de patologías crónicas y agudas.
• Seguridad: Litiasis renal y otros eventos adversos del tratamiento con vitamina D.

Estrategias de búsqueda

Búsqueda en línea

Se realizó una búsqueda amplia de revisiones sistemáticas y ensayos clínicos aleatorizados en la base de datos Epistemonikos, la cuál se construye mediante búsquedas periódicas en las siguientes fuentes para revisiones sistemáticas: Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE), PubMed, LILACS, CINAHL, PsyclNFO, EMBASE, EPPI-Centre Evidence Library, 3ie Systematic Reviews and Policy Briefs Campbell Library y The Base de datos del JBI de revisiones sistemáticas e informes de implementación. [3]

La identificación de estudios primarios se complementó con una búsqueda específica en la base de datos PubMed. Todas las búsquedas cubrieron el período desde la fecha de inicio de las bases de datos hasta el 08/09/2023. No se aplicarán restricciones de fecha, estado de publicación o idioma. La estrategia de búsqueda completa se encuentra disponible en el Apéndice 1 .

Los resultados duplicados de las búsquedas en las fuentes individuales se eliminaron mediante un proceso automatizado que utiliza un algoritmo que compara identificadores únicos (ID de base de datos, DOI, ID de registro de ensayo) y datos específicos en las referencias, como nombres de autores, nombre de la revista, año de publicación, volumen, número, páginas, título del artículo y resumen del artículo, entre otros.

La búsqueda se inició con la identificación de todas las revisiones sistemáticas que respondían a la pregunta de investigación. Posteriormente, se seleccionaron estas revisiones sistemáticas y se analizaron los estudios primarios asociados para su inclusión en el análisis.

Otras fuentes de búsqueda

Además, se llevó a cabo una búsqueda complementaria para identificar estudios adicionales que pudieron haber sido publicados después de la fecha de búsqueda de estas revisadas sistemáticamente seleccionadas. En el análisis, se incorporan los datos pertinentes de los estudios tanto de las revisiones sistemáticas como de los estudios primarios obtenidos durante la búsqueda complementaria.

Selección de estudios

Dos revisores realizaron de manera independiente la selección de referencias a partir del título y resumen para identificar artículos relevantes. Posteriormente, dos autores evaluaron de forma independiente los estudios potencialmente elegibles a texto completo para su inclusión final. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante consenso, con intervención de un tercer autor en caso de ser necesario. El proceso de selección de estudios se llevó a cabo utilizando Collaboratron, una herramienta de cribado en la plataforma SK (Sustainable Knowledge) de la Fundación Epistemonikos, y se documentó mediante el diagrama de flujo PRISMA.

Extracción de datos

Dos revisores extrajeron de forma independiente los datos de cada revisión incluidos mediante formularios estandarizados.

Evaluación del riesgo de sesgo

El riesgo de sesgo en cada ensayo aleatorio se evaluó utilizando la herramienta Risk of Bias 2 (Rob 2), desarrollada por la Colaboración Cochrane. Dos revisores independientes evalúan los cinco dominios de sesgo considerados en esta herramienta: Sesgo derivado del proceso de aleatorización, sesgo derivado de desviaciones de las intervenciones previstas, sesgo debido a datos faltantes en los desenlaces, sesgo en la medición de los desenlaces y sesgo en la selección del desenlace reportado. [4]

Las RS seleccionadas fueron evaluadas con la herramienta AMSTAR (su sigla del inglés: A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews). [5]

Medidas de efecto

En el análisis de desenlaces dicotómicos, la estimación del impacto terapéutico de la intervención se expresa mediante riesgos relativos (RR) junto con el intervalo de confianza (IC) del 95%.

Para los desenlaces continuos, se utilizó la diferencia de medios y la desviación estándar junto con el IC del 95%.

Síntesis de los datos

Los resultados de la búsqueda y selección de los estudios se presentan a través del diagrama de flujo correspondiente, siguiendo las recomendaciones de las guías de informe PRISMA. [2]

Se llevó a cabo un análisis comparativo mediante métodos metaanalíticos emparejados de tipo frecuentista, utilizando principalmente el modelo de efectos aleatorios, salvo en situaciones donde se identificó un evidente riesgo de sesgo en los estudios más pequeños o existía ausencia de eventos. Se realizó un metaanálisis utilizando el método del inverso de la varianza con un modelo de efectos aleatorios.

Para evaluar la heterogeneidad, se empleó la prueba estadística de I², que mide la variabilidad entre los estudios incluidos, complementada con la inspección visual de los diagramas de bosque. Se utilizó la prueba de Chi2 con un nivel de significancia de p < 0,10. Se demostró que un valor de I² del 0% indicaría la ausencia de heterogeneidad, 30-60% moderada, 50-90% sustancial y >75% considerable. Además, se aplicó el modelo de Mantel-Haenszel para cada comparación directa entre dos tratamientos.

Los resultados se presentan junto con intervalos de confianza del 95%, expresados ​​en forma de razones de probabilidades para resultados dicotómicos y diferencias de medias para resultados continuos. También se evaluó la heterogeneidad estadística utilizando la estadística I². Cuando el número de estudios elegibles superaba los diez, se utilizaron gráficos de embudo y la prueba de Egger para examinar el sesgo de publicación. Al identificar indicios de sesgo de publicación (gráficos de embudo asimétricos y/o valor p de la prueba de Egger < 0,05), se aplicó el método de ajuste y llenado para evaluar si el sesgo de publicación afectaba nuestros resultados.

Análisis de subgrupo

Para evaluar la posibilidad de un efecto de subgrupo, se utilizó el instrumento de Análisis de Credibilidad de Modificación de Efecto (ICEMAN), [6] diseñado para evaluar la credibilidad de una afirmación de modificación del efecto, también conocida como efecto de subgrupo, interacción estadística, moderación o heterogeneidad de los efectos del tratamiento. Previo al análisis se planteó la posibilidad de que la edad, un factor de riesgo relevante para la aparición de hipovitaminosis, actuara como un modificador de efecto. Esto se planteó tanto para la evidencia de rastreo como de suplementación.

Nuestro análisis de subgrupos para evaluar la modificación del efecto por la edad requería clasificar los estudios o grupos en categorías de edad más jóvenes o más avanzadas. Para este propósito, se estableció un umbral de 70 años en relación con la pregunta planteada. Para llevar a cabo este análisis de subgrupos, seleccionamos, para cada estudio, los umbrales de edad especificados por los autores (ya sea 65 o 75 años) para definir las categorías de edad más jóvenes o más avanzadas.

Para determinar la probabilidad de que el azar pudiera explicar las diferencias en los resultados entre los más mayores y los más jóvenes, calculamos la razón de riesgos (RR) para cada estudio individual y luego utilizamos un modelo de efectos aleatorios para agrupar la razón de RRs. Si observábamos un posible efecto de subgrupo (valor p de la prueba de interacción <= 0,1), para evaluar la credibilidad de cualquier efecto de subgrupo aparente, aplicábamos el ICEMAN. Si concluíamos una credibilidad moderada o alta, estimábamos la asociación para cada subgrupo utilizando todas las comparaciones restringidas a esos subgrupos. Es decir, utilizábamos los subgrupos (por ejemplo, mayores y menores de 70) de las comparaciones dentro del mismo estudio y los combinábamos con cualquier estudio que inscribiera exclusivamente a ese subgrupo (por ejemplo, estudios que incluyeran solo a hombres), utilizando el mismo enfoque que habíamos aplicado para el análisis general. Para una descripción más detallada sobre este análisis ver el Apéndice 4 .

Después de aplicar la herramienta ICEMAN, se observa que la probabilidad de un efecto de subgrupo era baja por lo tanto se concluye que probablemente no exista una modificación en el efecto.

Evaluación de la certeza de la evidencia

La certeza de la evidencia para todos los desenlaces fue evaluada utilizando la metodología del Grupo GRADE («Grading of Recommendations Assessment, Development and Assessment»), [7] a través de los dominios de riesgo de sesgo, consistencia, evidencia indirecta, imprecisión y sesgo de reporte. Para las comparaciones y resultados principales, se elaboraron tablas de Resumen de Hallazgos (SoF). [8] , [9]

No se detectaron publicaciones específicas en donde se reportaran umbrales clínicos específicos para esta condición, por lo tanto los investigadores consensuaron los siguientes umbrales de diferencia mínima clínicamente importantes para la valoración de los desenlaces siguiendo un abordaje mínimamente contextualizado: [10] , [11] , [12]

Resultados

Resultados de la búsqueda

Se realizaron dos estrategias de búsqueda una dirigida a revisión sistemática y otra a ensayos clínicos aleatorios. A través de la búsqueda se identifican 2444 RS y 1588 ECAS. Luego de eliminar los duplicados, quedaron para el cribado por título y resumen 2444 de RS y 1588 de ECAS. De estas, se incluyeron 113 referencias de RS y 56 ECAS para la evaluación por texto completo. Finalmente, se en la síntesis de evidencia se incluyeron 2 revisiones sistemáticas y 17 ensayos clínicos aleatorios reportados en 48 referencias que cumplieron con los criterios de selección. El proceso completo de selección de los estudios se encuentra descrito en el flujograma PRISMA para revisiones sistemáticas ( Figura 1a ) y en el flujograma PRISMA para ensayos clínicos aleatorios ( Figura 1b ).

Figura 1a. Flujograma PRISMA para la selección de revisiones sistemáticas.

Fuente: Elaboración propia

Figura 1b. Flujograma PRISMA para la selección de ensayos clínicos aleatorios.

Fuente: Elaboración propia

Descripción de los estudios incluidos

Se incluyeron 17 ensayos clínicos aleatorios que cumplieron con los criterios de selección. [13] , [14] , [15] , [16] , [17] , [18] , [19] , [20] , [21] , [22] , [23] , [24] , [25] , [26] , [27] , [28] , [29] Las características de los estudios incluidos se encuentran en la tabla 1 . En el Apéndice 2 se encuentra más detalle de los estudios incluidos y lista de referencias.

Fuente: Elaboración propia

Siglas: ECA, ensayo clínico aleatorio; UI, unidades internacionales; DS, transmisión estándar

Riesgo de sesgo de los estudios incluidos

En la Figura 2 se proporciona una descripción general del riesgo de sesgo para los ensayos clínicos identificados. El detalle de la evaluación de riesgo de sesgo para los estudios incluidos se encuentra en el Apéndice 2 .

Figura 2. Riesgo de sesgo de los estudios incluidos

Efectos de la suplementación con Vitamina D en pacientes con hipovitaminosis

Mortalidad por todas las causas.

Se identificaron 9 estudios que reportaron este desenlace. [13] , [14] , [15] , [16] , [17] , [18] , [19] , [20] , [21] , [22] , [23] , [24] , [25] , [26] , [27] , [29] , [28] El riesgo relativo fue de 1.01 (IC 95% 0,83 a 1,23).

De un total de 4880 pacientes que no recibieron vitamina D, se reportaron 188 eventos de Mortalidad por todas las causas (39 por 1000), en contraste con 187 eventos reportados en 6640 pacientes en el grupo que sí recibieron la intervención.

La diferencia de riesgo fue de 0 por 1000 (de -7 a 9). El efecto absoluto estimado, 0 por 1000 (de -5 a 7), se encuentra en el rango de magnitud de efecto trivial (un efecto absoluto menor a 10 por 1000) de acuerdo a nuestros umbrales predefinidos.

La certeza de la evidencia para este desenlace fue evaluada como moderada debido a consideraciones serias en riesgo de sesgo.

Por lo tanto, no hubo diferencia en la tasa de eventos en la rama intervención en comparación con el control. Esto es equivalente a decir que la intervención probablemente no generó ninguna reducción en la mortalidad por todas las causas.

Figura 3. Metanálisis para mortalidad por todas las causas.

Fuente: Elaboración propia

Incidencia de eventos cardiovasculares

Se identificó un estudio que informó este desenlace. [16] El riesgo relativo fue de 1.02 (IC 95% 0.83 a 1.24).

De un total de 2637 pacientes que no recibieron Vitamina D, se reportaron 182 eventos de Incidencia de eventos cardiovasculares (69 por 1000), en contraste con 180 eventos reportados en 2562 pacientes en el grupo que recibió sí la intervención. La diferencia de riesgo fue de 1 por 1000 (de -12 a 17). En otras palabras, 1 por cada 1000 pacientes no presentó el desenlace debido a la intervención.

La certeza de la evidencia para este desenlace fue evaluada como moderada debido a consideraciones serias en riesgo de sesgo.

El efecto absoluto estimado, 1 por 1000 (de -12 a 17), se encuentra en el rango de magnitud de efecto trivial (un efecto absoluto menor a 25 por 1000) de acuerdo a nuestros umbrales predefinidos. Por lo tanto, la intervención probablemente no generó ninguna modificación en la incidencia de eventos cardiovasculares.

Figura 4. Metaanálisis para incidencia de eventos cardiovasculares.

Fuente: Elaboración propia

Hospitalizaciones

Se identificó un estudio que informó este desenlace. [13] El riesgo relativo fue de 1.46 (IC 95% 0.7 a 3.03).

De un total de 2949 pacientes que no recibieron vitamina D, se reportaron 12 eventos de Hospitalizaciones (4 por 1000), en contraste con 18 eventos reportados en 3030 pacientes en el grupo que sí recibieron la intervención. La diferencia de riesgo fue de 1 por 1000 (de -1 a 8). En otras palabras, 1 por cada 1000 pacientes no presentó el desenlace debido a la intervención.

El efecto absoluto estimado, 1 por 1000 (de -5 a 4), se encuentra en el rango de magnitud de efecto trivial (un efecto absoluto menor a 25 por 1000) de acuerdo a nuestros umbrales predefinidos.

La certeza de la evidencia para este desenlace fue evaluada como baja debido a consideraciones serias en riesgo de sesgo y evidencia indirecta.

Por lo tanto, la intervención podría no generar ninguna modificación en el riesgo de hospitalización.

Figura 5. Metanálisis para hospitalizaciones.

Fuente: Elaboración propia

Cualquier tipo de fractura

Se identificaron siete estudios que reportaron este desenlace. [15] , [17] , [20] , [26] , [27] , [29] , [28] El riesgo relativo fue de 0.84 (IC 95% 0.6 a 1.18).

De un total de 1236 pacientes que no recibieron vitamina D, se reportaron 71 eventos de Fractura (57 por 1000), en contraste con 60 eventos reportados en 1293 pacientes en el grupo que sí recibieron la intervención. La diferencia de riesgo fue de -9 por 1000 (de -23 a 10). En otras palabras, 9 por cada 1000 pacientes no presentaron el desenlace debido a la intervención.

El efecto absoluto estimado, -9 por 1000 (de -24 a 10), se encuentra en el rango de magnitud de efecto trivial (un efecto absoluto menor a 25 por 1000) de acuerdo a nuestros umbrales predefinidos.

La certeza de la evidencia para este desenlace fue evaluada como moderada debido a consideraciones serias en riesgo de sesgo.

Por lo tanto, la intervención probablemente no genere ninguna modificación en el riesgo de fracturas.

Figura 6. Metanálisis para cualquier tipo de fractura.

Fuente: Elaboración propia

Incidencia de infección respiratoria

Se identificó un estudio que informó este desenlace. [18] El riesgo relativo fue de 0,95 (IC 95% 0,67 a 1,35).

De un total de 126 pacientes que no recibieron Vitamina D, se reportaron 43 eventos de Incidencia de infección respiratoria (341 por 1000), en contraste con 41 eventos reportados en 126 pacientes en el grupo que sí recibieron la intervención. La diferencia de riesgo fue de -17 por 1000 (de -113 a 119). En otras palabras, -17 por cada 1000 pacientes no presentaron el desenlace debido a la intervención.

El efecto absoluto estimado, -17 por 1000 (de -113 a 119), se encuentra en el rango de magnitud de efecto trivial (un efecto absoluto menor a 50 por 1000) de acuerdo a nuestros umbrales predefinidos.

La certeza de la evidencia para este desenlace fue evaluada como baja debido a consideraciones serias en riesgo de sesgo e imprecisión.

Por lo tanto, la intervención podría no generar ninguna modificación en el riesgo de presentar una infección respiratoria.

Figura 7. Metanálisis para incidencia de infección respiratoria.

Fuente: Elaboración propia

Caídas

Se identificaron 6 estudios que reportaron este desenlace. [15] , [17] , [20] , [27] , [29] , [28] El riesgo relativo fue de 0.91 (IC 95% 0.73 a 1.13).

De un total de 1192 pacientes que no recibieron Vitamina D, se reportaron 500 eventos de Caídas (general) (419 por 1000), en contraste con 514 eventos reportados en 1321 pacientes en el grupo que sí recibieron la intervención. La diferencia de riesgo fue de -12 por 1000 (de -109 a 53). En otras palabras, -12 por cada 1000 pacientes no presentaron el desenlace debido a la intervención.

La certeza de la evidencia para este desenlace fue evaluada como baja debido a consideraciones serias en riesgo de sesgo e imprecisión.

El efecto absoluto estimado, 12 por 1000 (de -109 a 53), se encuentra en el rango de magnitud de efecto trivial (un efecto absoluto menor a 50 por 1000) de acuerdo a nuestros umbrales predefinidos.

Por lo tanto, la intervención podría no generar ninguna modificación en el riesgo de presentar una caída.

Figura 8. Metanálisis para caídas (general).

Fuente: Elaboración propia

Eventos adversos serios (seguimiento de 6 meses a 7 años)

La incidencia de eventos adversos graves varió del 0% al 29.4% en los grupos dentro de los estudios; la incidencia pareció similar entre los grupos de tratamiento y control, aunque no se realizó ninguna prueba de significación estadística formal en ningún estudio.

La certeza en la evidencia fue baja por riesgo de sesgo muy serio.

Litiasis Renal

En todos los estudios excepto uno, [17] la incidencia de cálculos renales se informó en un 0% tanto en el grupo de tratamiento activo como en el grupo control. En el estudio que informó más de 0 eventos, un participante en el grupo de vitamina D de dosis más baja (800 UI diarias) reportó un cálculo renal; no se información cálculos renales en el grupo de placebo ni en el grupo de vitamina D de dosis más alta (50,000 UI dos veces al mes).

La certeza en la evidencia fue baja por riesgo de sesgo muy serio.

Eventos adversos generales (seguimiento de 6 meses a 7 años)

La incidencia de eventos adversos varió según el estudio, oscilando entre el 0% y el 92% en los grupos de tratamiento y control. Sin embargo, dentro de cada estudio en particular, la incidencia de eventos adversos fue generalmente similar entre los grupos de tratamiento y control.

La certeza en la evidencia fue baja por riesgo de sesgo muy serio.

Comentarios acerca de la seguridad del rastreo poblacional de vitamina D:

A pesar de la evidencia de estudios aleatorios de suplementación comparada contra placebo, es importante destacar que las características de los sujetos de investigación en estudios controlados pueden diferir significativamente de la población general. [30] Aspectos como la adherencia al seguimiento, la comprensión de las dosis e intervalos de administración, el monitoreo de las formas de recibir la vitamina D, y la dedicación del médico y el equipo de salud para explicar al paciente cómo tomar el fármaco son variables que difieren entre un estudio controlado y la vida real, donde la población no seleccionada recibe el fármaco. En este contexto, es importante explorar los casos de intoxicación con vitamina D notificados.

Una revisión sistemática de series de casos sobre intoxicación con vitamina D realizada en 2021 encontró varios casos reportados en la literatura. [31]

Los signos y síntomas de intoxicación más comunes fueron inapetencia, polidipsia, poliuria, estreñimiento, irritabilidad, lasitud, disminución de la ganancia de peso. Encontraron casos asociados a deterioro de la función renal, alteraciones del comportamiento y en algunos casos de muerte por complicaciones secundarias. El escenario más común observado fue el error de administración de las dosis correctas.

Conclusiones

La revisión sistemática resalta la ausencia de estudios aleatorizados que evalúen la utilidad del rastreo de vitamina D. En relación a la suplementación en individuos con hipovitaminosis, los resultados evidencian la falta de beneficios significativos en la mortalidad, eventos cardiovasculares o incidencia de cáncer, con una certeza de evidencia moderada.

Respecto a la salud ósea, los resultados respaldan la idea de que la vitamina D probablemente no tenga una influencia significativa en la incidencia de fracturas en adultos, con una certeza de evidencia moderada. Además, se sugiere que la suplementación podría no impactar en el riesgo de hospitalizaciones, infecciones respiratorias y caídas en la población adulta, con baja certeza en la evidencia.

En términos de seguridad del rastreo, aunque no se identifican riesgos claros, se destaca el riesgo potencial del sobreuso y la dosificación errada.

Dada la ausencia de beneficios evidentes de la suplementación de vitamina D en la población estudiada, se concluye que el rastreo no sería útil. Su implementación podría resultar en una alta tasa de sobrediagnóstico y sobretratamiento, [32] , [33] , [34] asociada a un aumento en los costos sin un impacto significativo en la salud.

Referencias

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