Un mapa inflamatorio multiescala: vinculando el estrés individual con la disfunción social

• ¹ Departamento de Cirugía, Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Estados Unidos
• ² Departamento de Inmunología, Centro de Inmunología de Sistemas, Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Estados Unidos
• ³ Departamento de Ciencias Matemáticas, Universidad de Indiana – Universidad Purdue de Indianápolis, Indianápolis, IN, Estados Unidos
• ^4. Laboratorio de Sistemas Sintéticos, Perceptivos, Emotivos y Cognitivos (SPECS), Centro Donders de Neurociencia, Centro Donders para el Cerebro, la Cognición y la Conducta, Facultad de Ciencias e Ingeniería, Universidad Radboud, Nimega, Países Bajos
• ^{Iniciativa 5} Salud Verdadera, Academia de Ciencias de la Salud, Londres, Reino Unido
• ⁶ Tangelo – Intend, Inc., Birmingham, MI, Estados Unidos

Abstracto

A medida que las poblaciones mundiales muestran niveles crecientes de estrés, comprender los vínculos emergentes entre el estrés, la inflamación, la cognición y el comportamiento es vital para la salud humana y planetaria. Planteamos la hipótesis de que la inflamación es un factor multiescala que conecta los factores estresantes que afectan a los individuos con disfunciones sociales a gran escala y, en última instancia, con impactos ambientales a escala planetaria. Proponemos la hipótesis del «mapa central de la inflamación» para explicar cómo el cerebro regula la inflamación y cómo esta afecta la cognición, la emoción y la acción. Según nuestra hipótesis, estos procesos inflamatorios y neuronales interdependientes, y la transmisión interindividual de factores estresantes ambientales, infecciosos y conductuales —amplificados mediante comunicaciones globales digitales de alto rendimiento— pueden culminar en un proceso multiescala, descontrolado y de propagación anticipada que podría afectar negativamente la toma de decisiones y el comportamiento humano a gran escala, lo que en última instancia perjudica la capacidad de abordar estos mismos factores estresantes. Esta perspectiva podría proporcionar explicaciones no intuitivas para los comportamientos y las relaciones entre células, organismos y comunidades de organismos, incluyendo potencialmente respuestas poblacionales a factores estresantes tan diversos como el cambio climático global, los conflictos y la pandemia de COVID-19. Para ilustrar nuestra hipótesis y dilucidar sus fundamentos mecanicistas, presentamos un modelo matemático aplicable a nivel individual y social para evaluar los vínculos entre el estrés, la inflamación, el control y la curación, incluyendo las implicaciones de la transmisión, la intervención (p. ej., mediante modificaciones del estilo de vida o medicación) y la resiliencia. Se requieren investigaciones futuras para validar los supuestos y conclusiones del modelo frente a parámetros empíricos y para ampliar los factores/variables empleados. Nuestro modelo ilustra la necesidad de intervenciones multicapa y multiescala para la mitigación del estrés, incluyendo medidas del estilo de vida, terapias de precisión y el diseño de ecosistemas humanos. Nuestro análisis muestra la necesidad de un esfuerzo de investigación coordinado, interdisciplinario e internacional para comprender la naturaleza multiescalar del estrés. Hacerlo informaría la creación de intervenciones que mejoren la vida de las personas; aumenten la resiliencia de las comunidades al estrés; y mitiguen los efectos adversos del estrés en el mundo.

Puntos clave

Introducción: vivir en un estado de inflamación

La inflamación es un proceso biológico que ha evolucionado para permitir a los organismos detectar y responder tanto al estrés beneficioso como al excesivo causado por estímulos internos o externos ( 1–5 ) . Es un proceso altamente conservado, regulado por complejos mecanismos inmunológicos, neuronales y hormonales ( 6 ) . Las perturbaciones en estos mecanismos subyacen a diversas enfermedades inflamatorias agudas y crónicas (p. ej., enfermedades infecciosas, enfermedades críticas, enfermedades cardiovasculares, cáncer y enfermedades autoinmunes) que, en conjunto, representan una importante carga para la salud mundial ( 7 ).

Hoy en día, la mayoría de las personas viven en lo que podría decirse que es una era relativamente pacífica en comparación con gran parte del siglo XX y antes. Sin embargo, existe la sensación de que hay muchas cosas que no van bien a nivel individual, comunitario, nacional y mundial. Informes recientes sugieren que la población mundial está sometida a más estrés que nunca (8–11 ) ^. Este proceso está empeorando, dada la exposición común a las preocupaciones sobre el cambio climático y la salud planetaria ( 12 ), la agitación social, la incertidumbre económica, la inseguridad alimentaria, la guerra y, para muchas personas, la impresión de olas de enfermedades aparentemente interminables que afectan al planeta ( 13–16 ). La delimitación cada vez mayor de los factores estresantes ha dado lugar al término «exposoma», utilizado para definir la suma de las exposiciones ambientales dañinas ( 17 ) . Estos problemas se ven amplificados por las disparidades y las marcadas variaciones en los determinantes sociales de la salud ( 18 , 19 ). A estos factores estresantes acumulativos se les ha denominado “policrisis”, y se han hecho intentos iniciales para definir este término y sus manifestaciones sociales ( 20 ).

La sensación de pavor derivada de la “policrisis” intensifica aún más el estrés y su expresión somática. La exposición a estresores acumulativos no es un fenómeno nuevo, por supuesto. Sin embargo, lo que no tiene precedentes es la tasa y la densidad de la transferencia de estrés dentro y entre poblaciones a nivel mundial a través de Internet. Por ejemplo, el aumento de la depresión adolescente (una comorbilidad del estrés) se correlaciona estrechamente con el aumento del uso de las redes sociales ( 21 ). Si bien el impacto de los algoritmos de recomendación de las redes sociales es complejo, y el uso de las redes sociales puede evitar el estrés al permitir que los usuarios expresen sus sentimientos, estos algoritmos también pueden desencadenar vías de radicalización impulsadas por narrativas negativas, aumentar la sensación de peligro y, por lo tanto, aumentar el estrés ( 22 ). Estas vías se moldean algorítmicamente y emergen debido a la explotación del acoplamiento causal de estresores, emociones y comportamiento de elección al servicio de la economía ( 23 ).

Sugerimos que esta mayor sensación de peligro constante y ubicuo es en sí misma quizás un factor estresante tan insidioso como los eventos que se comunican a través de las redes sociales, y sugerimos además un vínculo directo entre la inflamación y esta sensación generalizada de estrés. Muchos estudios sugieren que todo estrés, ya sea «real» o virtual, induce una respuesta inflamatoria que afecta los órganos, las vías neuronales, la experiencia y el comportamiento a lo largo de la vida ( 24 , 25 ) . Lo contrario también es cierto: los mecanismos neuronales que evolucionaron para regular la inflamación ( 26-28 ) pueden verse abrumados cuando el estrés es constante y omnipresente, lo que perjudica la cognición ( 29 , 30 ) y aumenta la percepción y la experiencia del estrés. De hecho, como la mente se construye alrededor de modelos del mundo autoconstruidos, la exposición constante a factores estresantes sesgará estos modelos internos que dan forma a nuestra percepción, experiencia y comportamiento ( 29 ). Esto plantea la pregunta de si la noción de inflamación debería expandirse más allá del sustrato biológico y las redes de síntomas. En particular, el enfoque de redes en la psicopatología postula que los trastornos mentales pueden conceptualizarse y estudiarse como sistemas causales de síntomas que se refuerzan mutuamente ( 31 ).

Aquí, presentamos la hipótesis de que la inflamación actúa como un factor impulsor multiescalar integrado que conecta la mayoría o todos los factores estresantes que afectan a los individuos con disfunciones sociales a gran escala y, en última instancia, con impactos ambientales a escala planetaria. Estos, a su vez, impulsan el estrés inflamatorio mediante un ciclo de retroalimentación positiva. Nuestro marco se basa en la naturaleza interrelacionada de la inflamación en los sistemas orgánicos, los procesos neuronales, la cognición, la experiencia, el comportamiento y la transmisión interindividual del estrés, así como en la aplicación de los principios del estrés inflamatorio en células e individuos a poblaciones de individuos que actúan en sintonía. Dado que el sistema nervioso central (SNC) regula la inflamación y los mediadores inflamatorios afectan la neurotransmisión, planteamos la hipótesis de que el estrés proinflamatorio altera los procesos mentales humanos a múltiples niveles. Argumentamos que estos procesos inflamatorios y neuronales interdependientes, y la transmisión interindividual de estresores ambientales, microbianos e informativos, amplificados mediante comunicaciones globales digitales de alto rendimiento (es decir, Internet y las redes sociales), culminan en un proceso de propagación descontrolada y multiescala que podría afectar negativamente la toma de decisiones y el comportamiento humanos, y en última instancia, perjudicar nuestra capacidad para abordar estos mismos estresores individuales y globales. A escala, esto podría tener consecuencias sociales y ambientales de gran alcance, contribuyendo potencialmente a las respuestas caóticas y contraintuitivas de grandes sectores de la población mundial a estresores tan diversos como el cambio climático global, los conflictos y la pandemia de COVID-19. Como se señaló anteriormente, el juicio afectado por el estrés puede propagar una sensación autocumplida de peligro generalizado, causando más estrés y estableciendo un ciclo de retroalimentación positiva descontrolada de estrés a través de la retroalimentación conductual ( 32 ). De este modo, la inflamación se reformula como un proceso multiescala que vincula las interacciones moleculares con los resultados sociales y planetarios globales.

Después de detallar esta hipótesis, probamos sus implicaciones cualitativas utilizando un modelo matemático que vincula los procesos relevantes y utilizamos los conocimientos de este ejercicio para informar estrategias de mitigación de múltiples escalas y capas y áreas para futuras investigaciones interdisciplinarias.

Estrés e inflamación: de la célula al globo

Una definición práctica del estrés

El «estrés» generalmente se refiere a estímulos que evocan una respuesta defensiva, conocida popularmente como «lucha o huida» en humanos. Si bien la lucha o la huida se relaciona más claramente con las acciones de un animal autónomo e individual, sugerimos que este concepto puede adaptarse a las acciones defensivas de células, comunidades celulares, órganos, sistemas orgánicos, individuos y comunidades de individuos. Por lo tanto, nuestra hipótesis es que cuando el estrés se mantiene más allá de ciertos parámetros de resiliencia individual, se entra en un régimen de indefensión aprendida ( 33 ), que se ha relacionado con comportamientos socialmente adversos, como la adhesión a teorías conspirativas ( 34 ).

Generalmente, un organismo que interpreta el estrés como una «acción» que ocurre en su contra reacciona de manera análoga a la lucha, la huida o la rendición. Ante una provocación adecuada (es decir, un factor estresante), las células y los organismos unicelulares pueden expresar una gama de respuestas bioquímicas y biológicas defensivas, incluyendo la síntesis de diversos compuestos moleculares, alteraciones estructurales (como el enquistamiento) y, en casos extremos, la apoptosis u otros modos de muerte celular programada ( 35 ). A continuación, presentamos una definición práctica de la inflamación y detallamos las interrelaciones entre la inflamación y el estrés.

Una definición práctica de inflamación

En organismos multicelulares, el estrés es transmitido y amplificado por células inflamatorias y sus productos. De hecho, dada una señal de estrés apropiada y suficiente, la mayoría de las células del cuerpo montarán una reacción que califica como inflamatoria ( 36–38 ) . Los glóbulos blancos, por ejemplo, se despliegan en masa dentro del cuerpo para contrarrestar una provocación inmunogénica. Mientras que los químicos generados por organismos unicelulares se dirigen casi exclusivamente «hacia afuera» (los compuestos que alteran la expresión génica, es decir, las acciones epigenéticas, son una excepción), aquellos producidos por organismos multicelulares pueden ejercer efectos dirigidos tanto hacia afuera como hacia adentro. Los ejemplos de efectos hacia adentro incluyen aquellos mediados por compuestos que se unen a receptores dentro del mismo cuerpo para amplificar, reducir o alterar de otra manera la coreografía de las células o la cascada de otros mediadores químicos y cualquier efecto quimiotáctico que altere las acciones dirigidas de células inmunes dedicadas ( 2 ). En organismos superiores, las células inician señales de alarma/peligro (también conocidas como moléculas de patrón molecular asociado a daño [DAMP]) que activan las células inflamatorias residentes en los tejidos para que secreten quimiocinas y citocinas inflamatorias ( 4 , 39 ), que a su vez estimulan la producción de radicales de oxígeno y nitrógeno y otras toxinas celulares ( 35 ). Esta cascada conduce a la creación de más DAMP por parte de las células inflamatorias, así como al daño de células parenquimales adicionales, es decir, células específicas de órganos, lo que impulsa un ciclo de avance de daño → inflamación → daño a nivel de célula/microbiota, tejido, órgano y, en última instancia, a nivel de todo el organismo ( 2 , 40 ) ( Figura 1 ). Los estresores externos también pueden desencadenar efectos epigenéticos, es decir, producir cambios estables en el genoma ( 41 ). Por ejemplo, se han informado cambios epigenéticos relacionados con la depresión y el estrés en varios genes, incluidos los involucrados en la señalización de glucocorticoides, la señalización serotoninérgica y las neurotrofinas ( 30 ).

El carácter integrado, multiescalar y de propagación hacia adelante de la inflamación es necesario para responder rápidamente a amenazas o lesiones, posiblemente a lo largo de generaciones, pero también es un factor clave de patología en todas las escalas de organización ( 42–44 ) . Esto se combina con causas preexistentes de inflamación en forma de enfermedades agudas y crónicas ( 7 ). El mayor estado de alarma en nuestra sociedad significa que una gran proporción de la población humana está potencialmente predispuesta a la inflamación inducida por estrés en un momento dado. Es importante destacar que el estrés puede ser constructivo (es decir, eustrés) o destructivo (es decir, distrés), y la inflamación puede estar bien regulada y mejorar la función o desregulada y promover la disfunción. Esta constatación, a su vez, ofrece una base inicial para priorizar y gestionar las respuestas al estrés y para diferenciar entre respuestas inflamatorias esenciales y constructivas frente a la inflamación disfuncional. El paradigma «interior versus exterior» mencionado anteriormente puede profundizarse aún más, dado que los individuos pueden considerarse como «comunidades del yo» complejas ( 45 ), especialmente al considerar el microbioma ( 46 ), además de nuestras diversas células y tejidos. De igual manera, dado el reciente acceso a la información que se difunde a través de las redes sociales, los humanos han ampliado considerablemente su capacidad de acción exterior.

Las interacciones multiescala entre el estrés y la inflamación se propagan dentro de los individuos y entre ellos.

Consideramos que los agentes biológicos comprenden redes integradas, desde genes y neuronas hasta pensamientos y comportamientos ( 47 ). Nuestras células están sujetas a un estrés casi constante, y se cree que el imperativo de mantener la homeostasis ha llevado a la evolución de múltiples mecanismos para detectar, responder y adaptarse tanto a estresores exógenos (p. ej., debido a infecciones microbianas, lesiones o estímulos nocivos) como endógenos (metabólicos) a lo largo de nuestra vida; de hecho, la inducción de mecanismos de respuesta al estrés es una característica importante del envejecimiento ( 43 , 48–50 ) . Además, cuando se estresa, nuestra microbiota comensal puede volverse virulenta y promover un mayor estrés proinflamatorio ( 51 ). La homeostasis en sí misma está regulada a través de procesos alostáticos ( 52 ) que adaptan los bucles de control homeostático a las necesidades internas y las oportunidades externas, encontrando estabilidad orgánica a través del cambio homeostático continuo. Sin embargo, estos circuitos reguladores pueden fallar cuando se perturban, como en situaciones de sepsis ( 51 , 53 ) o trauma/hemorragia ( 54 ).

Proponemos que estos mismos principios de estrés e inflamación se aplican a comunidades o poblaciones de individuos que actúan en conjunto ( Figura 1 ). En apoyo de esta idea, la constelación de factores estresantes, incluidos el cambio climático y la contaminación ambiental, se ha vinculado a una reducción significativa del crecimiento, la supervivencia y la diversidad del microbioma de las comunidades vegetales ( 55 ). En el contexto humano, un ejemplo clave de una respuesta de estrés agudo en toda la comunidad es cualquier versión de conflicto civil o guerra, mientras que una crónica es una reducción de las tasas de natalidad y la esperanza de vida. Al extender este paradigma al nivel de la población, observamos que un estrés o una provocación (p. ej., guerra o pandemia) incita una respuesta coordinada entre las partes componentes (p. ej., civiles, políticos, soldados individuales o trabajadores de la salud) de un superorganismo que participa en el mismo conjunto pequeño de opciones de respuesta (es decir, lucha, huida o rendición). A nivel biológico, los individuos comunican estrés a otros individuos en un proceso llamado “contagio de estrés” ( 56 , 57 ), por ejemplo, a través de feromonas ( 58 ), y por lo tanto probablemente exacerban sus respuestas inflamatorias. Nuestra hipótesis es que esta es una causa adicional de la comunicación de estrés a nivel comunitario, y posiblemente global, además de la exposición compartida a estresores infecciosos y enfermedades inflamatorias crónicas altamente prevalentes ( Figura 1 ). De hecho, la hipótesis de que la psicopatología puede entenderse en términos de redes de síntomas proporciona un vínculo causal directo entre los sustratos biológicos y las vías del estrés y las vías psicológicas, sociales y culturales ( 47 ). Avanzamos que estas vías se han perturbado patológicamente no solo a través de los efectos agregados del exposoma moderno ( 12 , 59 ), sino también a través de la posible amplificación de tales efectos a través de canales de información de alto rendimiento en la era de Internet ( 60 , 61 ).

Planteamos la hipótesis de que la inflamación desregulada se produce cuando los mecanismos de respuesta al estrés multiescala ya no son suficientes para mitigar el estrés, y cuando la combinación de estrés interno y externo excede nuestra resiliencia al estrés individual o colectivo ( Figura 1 ). En la línea de base, el estado inflamatorio está restringido a través de múltiples puntos de control ( 36 ) porque la respuesta inflamatoria ha evolucionado para aumentar vigorosamente a través de retroalimentación positiva para lidiar rápidamente con amenazas relativamente no específicas ( 2 ). Por el contrario, la resolución de la inflamación ocurre más lentamente ( 62 ), lo que sugiere que las respuestas inflamatorias están reguladas por una carrera entre los procesos de retroalimentación que propagan la inflamación autosostenida versus los procesos de resolución de la inflamación con menos bucles de retroalimentación positiva ( 40 ).

Estos bucles de retroalimentación de inducción y resolución multiescala se manifiestan dentro de los individuos tanto espacial como temporalmente ( 63 ). Si bien la inflamación es, en algún nivel, inherentemente local (es decir, ocurre en un tejido u órgano), la respuesta inflamatoria puede propagarse a través de múltiples tejidos y manifestarse sistémicamente ( 2 , 42 , 53 , 54 , 63 ), por ejemplo, en la patología de enfermedades críticas ( 63–65 ) y otras enfermedades. En particular, la retroalimentación negativa sobre la inflamación puede manifestarse localmente, sistémicamente (si la respuesta inflamatoria se extiende a la circulación sistémica) y centralmente (a través de mecanismos reguladores neuronales; véase más adelante) ( 6 , 66 , 67 ) ( Figura 1 ). Proponemos que este tipo de propagación, con las causas y consecuencias mencionadas anteriormente, también se aplica a poblaciones de humanos que responden a señales de estrés de otros individuos y su entorno natural y artificial.

Sugerimos que el rápido aumento de la inflamación es el talón de Aquiles de este proceso generalmente beneficioso, es decir, que el flujo de estrés inflamatorio del individuo a la población y viceversa está en la raíz del estrés a escala global y sus patologías asociadas, incluida la disfunción cognitiva y, por lo tanto, la disfunción conductual ( Figura 1 ). En sistemas biológicos complejos, la robustez y la flexibilidad funcional se logran a través de una fragilidad paradójica en las llamadas «restricciones que liberan» ( 68 , 69 ). En nuestro paradigma, la naturaleza inherente de retroalimentación e incrustada en los tejidos de la respuesta inflamatoria, junto con las interacciones cercanas con los sistemas de control del SNC, crea tanto robustez como fragilidad. La robustez se produce a través de los mecanismos de control multicapa, multiescala, dinámicos y recíprocos que vinculan el estrés, la inflamación y el control neuronal y la función conductual. Al mismo tiempo, se produce fragilidad a través de una inflamación desregulada que se propaga rápidamente por múltiples tejidos en forma multiescalar, dando lugar a disfunción en múltiples órganos, así como a desregulación de emociones, cognición, experiencia y comportamiento, que pueden transmitirse entre individuos.

El cerebro es un sustrato clave en esta cascada de estrés, inflamación y disfunción. Por un lado, los ejes hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA) y simpático-adrenal-medular (SAM) vinculan el estrés con la función cerebral, incluyendo el control ejecutivo ( 70 ) y el sistema inmunitario ( 71 ). De hecho, existen indicios de una relación directa entre los trastornos del estado de ánimo y los niveles elevados de marcadores inflamatorios en la sangre ( 72 ). Además, el cerebro impulsará las acciones que actúan como factores estresantes en el mundo exterior, lo que podría desencadenar cascadas de estrés colectivo en la población.

Nuestro paradigma se extiende más allá de una perspectiva puramente de abajo hacia arriba sobre el estrés y la inflamación e incluye un componente de arriba hacia abajo. Por ejemplo, la alarma en forma de amenazas interpersonales, ya sean directas ( 73 ) o a largas distancias a través de medios digitales ( 22 , 61 , 74 ) , junto con la ansiedad por el estado de la sociedad , el cambio climático, las enfermedades infecciosas, el nivel socioeconómico, etc. ( 8 , 13-15 , 75 ), pueden considerarse tan proinflamatorias como los estímulos explícitamente biológicos, como las infecciones graves o las enfermedades crónicas. Estas tensiones interpersonales se propagan entre individuos dentro y entre poblaciones, con una onda expansiva interna y externa que impacta los procesos globales de múltiples maneras ( Figura 1 ). Al igual que en entornos biológicos de inflamación, la reiniciación repetida de respuestas inflamatorias de nivel relativamente bajo puede reducir el umbral de activación para la retroalimentación positiva en múltiples individuos dentro de una comunidad o sociedad. Este fenómeno, llamado «cebado» en el contexto celular/molecular de la inflamación, es parte de un fenómeno más amplio de preacondicionamiento que también incluye el proceso de retroalimentación negativa de tolerancia/desensibilización. A nivel poblacional, sugerimos que el cebado conduce a un estado en el que el estrés puede explotar en una sociedad, incluso en la (aparente) ausencia de un único estímulo proinflamatorio definido, debido a una respuesta de resolución disminuida. El proceso paralelo de tolerancia/desensibilización al daño personal y social cada vez mayor es impulsado por el exceso de retroalimentación negativa ( 76 , 77 ). Ambos procesos comprenden el fenómeno del preacondicionamiento, pueden modelarse matemáticamente ( 78 , 79 ) y son un aspecto clave del paradigma inflamatorio global propuesto aquí.

Según nuestro paradigma, se podría esperar que la intensidad actual del estrés y su transmisión a múltiples escalas se traduzca en una concentración comparable de desorden social y violencia que amplifica el estrés y la inflamación. Que esto aparentemente no ocurra ( 80 ) sugiere una amplificación proporcional de las funciones de «control» en las sociedades modernas, desde la autoridad de la ciencia y la medicina y la confianza en nuestras instituciones, hasta organizaciones multinacionales como las Naciones Unidas y la Organización del Tratado del Atlántico Norte (OTAN), hasta la interdependencia fomentada por el comercio global ( 81 ). Sin embargo, todas estas funciones de control están siendo cuestionadas actualmente y podría decirse que se han degradado. El desafío ahora es cómo los humanos pueden prepararse mejor para el escenario negativo emergente: una nueva era adversaria de inestabilidad debido a una combinación de estrés global y colapso ecológico.

El cerebro y el estrés inflamatorio

La hipótesis del “mapa central de la inflamación”

Proponemos que el sistema nervioso y la cognición en individuos y las formas de intercambio simbólico que permite, y el papel conceptualmente paralelo que desempeñan las reglas sociales en las comunidades de individuos, vinculan el estrés, la inflamación y la disfunción individual y social. Como se señaló anteriormente, los organismos superiores han desarrollado una arquitectura de retroalimentación negativa a múltiples escalas para controlar la inflamación, que en parte involucra mecanismos neuronales. Un mecanismo neuronal clave que regula la inflamación tanto a nivel local como sistémico involucra al nervio vago ( 26 ), con circuitos neuronales que actúan para limitar el grado en el que se expresan los mediadores inflamatorios después de un estímulo proinflamatorio ( 27 , 28 ). La evidencia reciente sugiere que el nervio vago no solo regula el grado en el que se induce la inflamación, sino que también limita la propagación de la inflamación a través de tejidos y órganos ( 82 ). Extendemos este paradigma al plantear la hipótesis de que, en condiciones fisiológicas, el control neuronal de la inflamación ocurre en parte a través de un tipo de «capa de abstracción de hardware», un término que tomamos prestado de la ciencia de la computación y que se refiere a la división lógica del código en el que el hardware de la computadora se controla a través del software ( 83 ). Otra forma de pensar en esto es en términos de las «restricciones que liberan»: al haber desarrollado protocolos y sustratos específicos (es decir, restricciones), los sistemas biológicos ofrecen un amplio conjunto de adaptaciones desconocidas a priori (es decir, liberadas) en la expresión funcional ( 84 , 85 ). Nuestra hipótesis es que la arquitectura neuroinmunológica se basa en la regulación neuronal central, invocando e involucrando las mismas citocinas inflamatorias que impulsan la inflamación en los tejidos periféricos. Con esto queremos decir que el cerebro puede expresar los mismos mediadores inflamatorios expresados ​​en los órganos distales inflamados para construir un mapa corporal completo de la inflamación; nuestra hipótesis es que este «mapa de inflamación central» es un mecanismo para la regulación central de la respuesta inflamatoria. Como ejemplo, esta hipótesis se ve respaldada por investigaciones en modelos de roedores que muestran que la administración intrabronquial de un inmunoestimulante derivado de bacterias (endotoxina gramnegativa) de una manera que no produce la manifestación sistémica de mediadores inflamatorios, da lugar a la expresión tanto pulmonar como cerebral del mediador inflamatorio clave, la interleucina (IL)-1β ( 86 ). Por el contrario, la inyección de IL-1β en el núcleo del tracto solitario del tronco encefálico es suficiente para replicar los trastornos funcionales en la fisiología pulmonar inducidos por las endotoxinas ( 87 ) y la toxina bleomicina ( 88).). Otro ejemplo es el supuesto vínculo causal entre el estrés, la inflamación y la disfunción del hipocampo y la corteza prefrontal medial, que puede considerarse el resultado de múltiples procesos neurotóxicos ( 89 ). Uno de estos procesos es la disfunción del eje HPA, causada por el estrés crónico y el aumento de la producción de citocinas inmunitarias mediadas por células, lo que conduce a un agotamiento de serotonina, un aumento del glutamato y del estrés oxidativo, y una reducción del control inhibitorio mediado por el ácido gamma-aminobutírico (GABA), lo que a su vez resulta en daño celular y reducción del volumen ( 90 , 91 ).

Por lo tanto, nuestra hipótesis integra la inflamación en cómo percibimos y evaluamos la realidad y la moldeamos a través de nuestras acciones, cerrando un ciclo continuo de retroalimentación conductual entre el individuo y su mundo físico y social ( 29 ). Además, sugerimos que este paradigma ofrece un mecanismo por el cual el estrés y la inflamación crónica podrían resultar en una cognición y acción desreguladas, que sin control podrían, a su vez, impulsar disfunción psicológica a nivel individual y, en última instancia, impulsar disfunción social. El apoyo inicial para esta hipótesis proviene del hallazgo de que las personas con trastornos neuroinmunes a menudo experimentan «niebla mental» ( 92 ) que puede perjudicar su toma de decisiones ( 93 ). El apoyo adicional proviene de las asociaciones conocidas de los trastornos cognitivos con la desregulación inmunológica ( 29 , 30 ) y la relación directa entre el estrés y la memoria ( 94 ), que, sin embargo, parece robusta contra el estrés «cotidiano» ( 95 ).

Un punto relacionado es que las citocinas expresadas en el cerebro supuestamente comunican inflamación en órganos distales y regulan positivamente su expresión. Siguiendo con el ejemplo de IL-1β, esta citocina puede inducir una mayor expresión de sí misma ( 96 ). Podemos especular que los episodios repetidos de inflamación, junto con la activación constante de las vías neuronales de detección y regulación en respuesta al estrés real o percibido, podrían ser la base del papel reportado de IL-1β en la patobiología de afecciones neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer ( 97 ) y otros aspectos de la cognición ( 29 , 30 ), y también conducir a una mayor sensibilización a las vías de estrés e inflamación. Una vez que estos efectos afectan el control de la acción, pueden extenderse al mundo exterior.

A continuación, analizamos factores adicionales que inciden en el estrés, la inflamación y la función neuronal, cómo vinculan a los individuos con su entorno y cómo estos factores pueden escalar desde el individuo hasta la población y viceversa.

La alteración del sueño agrava el estrés inflamatorio

La alteración del sueño es un factor clave que contribuye al ciclo continuo de inflamación y degradación potencial del bienestar y la cognición. A nivel individual, el sueño se ve afectado negativamente por la inflamación, que a su vez deteriora la función cognitiva tanto a corto como a largo plazo ( 98 ). El sueño reparador depende en gran medida de los ciclos hormonales, conocidos generalmente como ritmos circadianos. Desde una perspectiva global, estos ciclos representan una alineación de los biorritmos con los ciclos planetarios de luz y oscuridad ( 99 ); en particular, los ritmos circadianos se han implicado en la alostasis y la resiliencia al estrés ( 100 ). Si bien la hormona pineal, la melatonina, se asocia más prominentemente con variaciones en el estado de alerta y la somnolencia ( 101 ), sus efectos se extienden a las influencias en otras hormonas, incluyendo el cortisol, las catecolaminas, la hormona del crecimiento, la leptina y la grelina ( 102 , 103 ). La inflamación crónica es tanto causa como efecto de perturbaciones hormonales, en particular elevaciones persistentes de cortisol y catecolaminas. A su vez, estas perturbaciones pueden fomentar la insensibilidad a la insulina y elevar los niveles de insulina, deteriorando aún más la homeostasis endocrina ( 104 , 105 ). Es importante destacar que la interrupción de los ritmos circadianos en el contexto del estilo de vida mencionado anteriormente se asocia con impactos adversos adicionales en el metabolismo ( 106 ). Finalmente, estudios recientes también conectan la disfunción cognitiva inducida por la privación del sueño con alteraciones del microbioma intestinal ( 107 ), lo que respalda el impacto antes mencionado del estrés acumulativo en comunidades de organismos ( 55 ) a través de los efectos adversos de la desregulación del sueño en la cognición y la acción.

Con el tiempo, las repercusiones hormonales de la inflamación tienden a alterar la señalización del apetito y favorecen el consumo excesivo de alimentos y el crecimiento (tanto en tamaño como en número) de los adipocitos ( 108 ). También se produce infiltración grasa de otras células (en particular, los hepatocitos), lo que provoca disfunción metabólica y mayor inflamación ( 109 , 110 ). Estas vías sabotean la ritmicidad circadiana, lo que perjudica el sueño a través de un mecanismo hormonal ( 111 ). El aumento excesivo de peso y la adiposidad también pueden perjudicar el sueño a través de una vía mecánica, ya que están relacionados con la laxitud del paladar posterior, los ronquidos y la apnea del sueño ( 112 ). Acumulativamente, estos factores aumentan el estrés en el organismo.

Los efectos estresantes de la inflamación sobre el sueño son recíprocos. La alteración del sueño altera aún más los patrones circadianos, exacerbando los trastornos hormonales. El aumento del dolor crónico y la tensión psicológica perjudican el sueño y aumentan las respuestas inflamatorias, mientras que la privación del sueño se asocia con reducciones en la tolerancia al dolor y al estrés psicológico, lo que potencia los efectos tanto del dolor como del estrés. El resultado de estas interacciones es un ciclo de retroalimentación negativa, en el que la inflamación altera el sueño y la privación del sueño la amplifica ( 104 , 105 , 113 ), lo que desencadena vías sintomáticas acopladas a múltiples escalas que amplifican el estrés.

La competencia por los recursos impulsa el estrés inflamatorio

La competencia por los elementos esenciales para la supervivencia (agua, alimento, refugio y pareja) es una fuente primordial y universal de estrés en individuos y poblaciones. Esto puede complementarse además con elementos esenciales para la supervivencia social que subyacen al florecimiento, como los vínculos afectivos, la afirmación y el reconocimiento. El grado de estrés varía con la intensidad de dicha competencia y la urgencia de la necesidad insatisfecha. La competencia por recursos limitados varía directamente con la densidad de población, lo que se traduce en un desencadenante fundamental de la inflamación asociada al estrés e impactos en la cognición y el comportamiento, como se describió anteriormente. Los estudios en animales demuestran sistemáticamente los efectos adversos del hacinamiento en el estrés y las respuestas inflamatorias ( 114–116 ) . Los estudios en humanos sobre el impacto del hacinamiento y fenómenos relacionados, como la violencia relacionada con el ámbito socioeconómico (117–119) y el estrés relacionado con el trabajo (120–122 ) , sugieren lo mismo , aunque es difícil separar los impactos de las enfermedades crónicas y otros factores del estrés laboral ( 123 , 124 ). Tanto las investigaciones realizadas en animales como en humanos han implicado varias vías, incluidas alteraciones del HPA y del microbioma ( 114 , 125 ).

El potencial de estos factores ambientales para desencadenar respuestas inflamatorias dentro de las comunidades adquiere mayor importancia en el contexto del crecimiento de la población: la población humana mundial se ha cuadruplicado durante el último siglo ( 126 ). Como se sugirió anteriormente, las respuestas inflamatorias de las poblaciones pueden considerarse análogas a las de los individuos: es decir, lucha, huida o rendición. En el caso de los elementos esenciales para la supervivencia, como la comida y el agua, la rendición es potencialmente suicida. A medida que aumentan las presiones globales sobre dichos recursos, las opciones de «huida» a la seguridad se vuelven cada vez más limitadas. El resultado inevitable es un mayor recurso a la respuesta de «lucha», ya sea entre individuos dentro de una población o entre poblaciones. La densidad de población que intensifica la competencia y el estrés también sirve para (a) agotar recursos críticos y generar escasez que agrava las urgencias de la competencia y (b) situar a los competidores cada vez más cerca unos de otros en números cada vez mayores. Es importante destacar que el estrés contemporáneo impulsado por la competencia no necesita ser causado solo por estímulos proximales: con Internet y varias formas de comunicación casi instantánea, el estrés de la competencia por recursos se ha vuelto más intenso y se ha desplazado al dominio social por la explotación algorítmica de las necesidades psicológicas. La competencia está disociada de las ubicaciones espaciales (es decir, ahora puede aparecer desde cualquier rincón del planeta debido a la globalización), comprimida en el tiempo y enfocada en nuevas cualidades, indicadores y monedas, como la afirmación social. Esta escalada e intensificación de la competencia a través de medios digitales aumentará, directa e indirectamente, los niveles de estrés, exacerbando aún más la inflamación. Esto se ilustra con la relación entre el uso de las redes sociales y la depresión y el suicidio adolescente ( 21 ). Efectivamente, estos medios digitales ahora pueden convertirse en un sustrato social y cultural de la inflamación, que continuamente impulsa más estrés.

Planteamos la hipótesis de que, en combinación, estos factores convierten a la población humana en una incubadora de estrés e inflamación, acompañada de disfunción cognitiva y conductual y, en consecuencia, conflicto. El conflicto y la competencia sobrecargan aún más la tolerancia al estrés de los individuos, volviéndolos potencialmente menos racionales y más volátiles. Las disparidades en las condiciones generales —sociales y ambientales— y en los determinantes sociales de la salud amplifican estos factores estresantes ( 18 , 19 ) y agravan aún más el conflicto. Dicha volatilidad entre los individuos inflama aún más el cuerpo político, desencadenando un ciclo de retroalimentación positiva que se autoperpetúa y potencia el estrés.

Una consideración final es que la eliminación de oportunidades funcionales para expresar tendencias nativas (para células, individuos o poblaciones) podría invitar a expresiones disfuncionales de las mismas tendencias. Por ejemplo, se ha argumentado que la erradicación de varios parásitos de poblaciones selectas ha resultado en aumentos dramáticos en enfermedades autoinmunes ( 127 ). Si una erradicación análoga del esfuerzo físico de la experiencia moderna de supervivencia ha contribuido a disfunciones hostiles es una cuestión de conjetura. Las tensiones culturales relacionadas con los métodos modernos de vigilancia sugieren que, al igual que con las células, las acciones cultivadas de individuos y grupos pueden ser mal dirigidas de la función a la disfunción con bastante facilidad ( 128 ).

Modelado de la transmisión individual a global del estrés inflamatorio multiescala

Interacciones del modelo

Nuestra hipótesis se basa en la naturaleza entrelazada del estrés, la inflamación y la disfunción neuronal, y la propagación de estos estresores individuales tanto directa como indirectamente dentro de una población para finalmente impactar la función social ( Figura 1 ). Como primer paso, hemos diseñado un modelo matemático de alto nivel que incorpora las siguientes variables clave: estrés ( S ), inflamación ( M ), control neuronal ( C ), curación/restauración de la función ( H ) e intervención ( I ). Notamos que, en la actualidad, el modelo no está calibrado a los datos y se simula utilizando unidades arbitrarias (AU), dado que se necesita la adquisición masiva de datos multiescala y el análisis computacional a través de todos estos procesos para probar estas hipótesis y entender la dinámica compleja subyacente a este sistema de estrés-inflamación. La Figura 2 representa las interacciones básicas entre estas variables, que se traducen al modelo matemático (detallado en el Apéndice ). En particular, este modelo es relevante para dos interpretaciones diferentes de la interacción del estrés y la inflamación: una interpretación individual y una interpretación social. Además, este marco puede explicar tanto el eustrés como el distrés.

La variable de estrés puede comprender un número ilimitado de estresores internos y externos en el sistema. Por ejemplo, los estresores internos podrían incluir una dieta poco saludable, inactividad física (es decir, estilo de vida sedentario), deficiencia de sueño, adicciones, enfermedades crónicas, disbiosis y afecciones de salud mental (p. ej., depresión, ansiedad y medicamentos asociados), o una falta de psicología positiva/conexión social (es decir, aislamiento social) ( 44 ). Los estresores externos podrían incluir infecciones microbianas, factores climáticos y ambientales naturales, agitación política, hacinamiento, estatus socioeconómico, interacciones sociales directas y digitales u otras fuentes de estrés digital (p. ej., feeds de redes sociales constantes y de fácil acceso y el ciclo de noticias). El modelo permite cualquier combinación de dichas entradas de estrés y su ponderación de acuerdo con datos empíricos.

En el modelo, la exposición a factores estresantes desencadena un grado variable de respuesta inflamatoria. A nivel individual, un aumento en la respuesta inflamatoria del cuerpo causa más estrés en el cuerpo, produciendo un ciclo autosostenido de estrés → inflamación → estrés (es decir, llevando a distrés ). Aplicando una interpretación social, los factores estresantes sociales desencadenan inquietud que lleva a un estado de alarma y pánico (es decir, «estado inflamado» de una población) donde las reglas sociales no se obedecen. Además, argumentaríamos que la inflamación social causa un mayor estrés ambiental porque los humanos estresados, inflamados y, en consecuencia, con deterioro cognitivo son más propensos a tomar decisiones dañinas que contribuyen a la degradación ambiental, produciendo un ciclo de estrés e inflamación autosostenido similar al generado a nivel individual.

Dado que el SNC regula parcialmente la respuesta inflamatoria, la variable controladora en el modelo se concibe como control neuronal a nivel individual. A nivel social, el controlador es un proxy de las normas sociales adquiridas y las organizaciones y otros mecanismos que sustentan estas normas. El controlador trabaja para reducir y prevenir un estado inflamatorio abrumador abstraído a nivel de toda la persona, al igual que las normas adquiridas ayudan a reducir el malestar social ( Figura 2 ). Un estado altamente inflamado degrada la capacidad del SNC para regular aún más el estrés y la inflamación, al igual que el malestar ciudadano conduce a acciones que degradan la adherencia a las normas, reglas y leyes sociales. La inflamación promueve la curación en el modelo, ya que el propósito principal de la inflamación es curar el cuerpo (p. ej., de una infección) y restablecer la estabilidad que está dentro de los límites alostáticos. El proceso de curación proporciona retroalimentación para reducir la inflamación. La variable de curación en el modelo puede interpretarse como una medida de desviación del equilibrio homeostático. A nivel individual, la variable de curación en el modelo está vinculada al nivel de daño o DAMP en el sistema; a nivel social, a medida que resurge la estabilidad, la variable de curación podría estar vinculada a la relajación o eliminación de leyes y regulaciones establecidas para abordar el desorden social.

Finalmente, el modelo también puede considerar los efectos de intervenciones externas que inhiben el estrés y la inflamación, promueven la curación y restablecen el control en un rango saludable y sostenible. Por ejemplo, estas podrían incluir cambios en la dieta, el ejercicio, el sueño o la medicación a nivel individual, así como tendencias sociales, subsidios gubernamentales y normas a nivel social.

Simulaciones de modelos: transmisión, control e intervención del estrés

Al evaluar los resultados de todas las simulaciones del modelo, comparar los niveles de estado estacionario de estrés, inflamación, controlador y curación con sus respectivos niveles basales (azul oscuro) en el tiempo 0 permitirá comprender si el estrés añadido al sistema causa resultados perjudiciales (p. ej., inflamación descontrolada) o si se restablece el nivel basal, independientemente de todas las variables del modelo simuladas en las UA. Una vez disponible el conjunto de datos, los niveles de mediadores inflamatorios y los biomarcadores de la función neurológica podrían utilizarse para calibrar las condiciones basales iniciales del sistema para un nivel moderado de estrés de entrada; estas variables específicas se representarían en las unidades apropiadas.

Para este ejercicio in silico , el modelo se prueba con seis entradas de factores de estrés abstractos (que podrían corresponder a cualquiera de los factores enumerados anteriormente) que tienen el mismo peso con respecto a su impacto en el sistema general. La simulación del modelo muestra cómo el aumento del estrés incrementa la inflamación al tiempo que perjudica el control neuronal de la inflamación ( Figura 3 ). Cuando todos los factores de entrada de estrés se establecen en su nivel de referencia ( f _i = 0,5), se considera que el sistema está en un estado basal con niveles moderados de estrés e inflamación (véanse las curvas de color azul oscuro; las unidades son arbitrarias). La Figura 3 simula los límites superior e inferior de las seis entradas de estrés: las curvas rojas corresponden a todo el estrés alto ( todo f _i = 1) y las curvas verde azulado a bajo estrés (todo f _i = 0). Aquí, el sistema se simula en ausencia de cualquier intervención.

También se pueden simular combinaciones de diversos grados de factores de estrés. Por ejemplo, una entrada de f ₁ = 1, con todos los demás factores f ₂ = f ₃ = f ₄ = f ₅ = f ₆ = 0,5, mostraría un aumento sustancial del estrés y la inflamación en el sistema (en comparación con el valor inicial), lo que ilustra cómo un solo componente del estrés en el estilo de vida podría causar daños graves al cuerpo. Sin embargo, el modelo se basa actualmente en el supuesto de que un estrés elevado en un aspecto del estilo de vida o un estrés moderado en múltiples áreas producirá una respuesta inflamatoria similar. Este resultado del modelo podría utilizarse para demostrar por qué los hábitos de dieta y sueño que se perciben como relativamente inofensivos podrían, de hecho, ser muy perjudiciales para un individuo (o comunidad) en un estado de alta inflamación, ya que estos factores interactúan sinérgicamente para inducir altos niveles de estrés.

Fundamentalmente, este marco de modelado es escalable desde el individuo hasta la población. En la Figura 4 , el modelo se utiliza para simular el efecto del estrés transmitido por otros. El eje vertical traza el nivel de estrés de un individuo (aquí varía de 0 a 10); el eje horizontal muestra una entrada de modelo adicional correspondiente al estrés transmitido a un individuo por otros. Dado que esta es una entrada de estrés del modelo, varía de 0 a 1: 0 corresponde a la ausencia de transmisión de estrés (mostrada como la región a la izquierda de las líneas punteadas) y 1 denota el mayor nivel de estrés que puede ser inducido por una población. En la Figura 4A , el estrés total en el sistema se indica mediante el mapa de colores, donde el rojo indica los niveles de estrés más altos. El mapa de colores en la Figura 4B muestra el nivel de función del controlador en el sistema; como se esperaba, las regiones de alto estrés conducen a regiones de disfunción del controlador.

Una característica emergente de este modelo es que el controlador, que actúa para estabilizar al individuo y a la población, puede transitar a un estado en el que no solo es incapaz de gestionar el estrés, sino que, de hecho, impulsa la disfunción. Interpretamos los valores negativos de la función del controlador como indicadores de un escenario en el que el controlador está provocando una desregulación del sistema, que se manifestaría en una toma de decisiones perjudicial. El límite de la región azul en la Figura 4B corresponde al punto de inflexión de la disfunción social reversible a la irreversible. A partir de aquí, el modelo puede utilizarse para estimar el número de individuos necesario para provocar el colapso de un sistema.

El marco de modelado también puede evaluar el impacto potencial de las intervenciones. Actualmente, la intervención (variable “ I ”) se modela de una manera que inhibe el estrés y la inflamación y promueve la función controladora y curativa. Este formalismo se eligió para probar el amplio impacto de las intervenciones, pero prevemos modificarlo para que una intervención específica solo altere una función (p. ej., solo el controlador versus solo la respuesta inflamatoria). Se introducen dos intervenciones diferentes a nivel individual en la Figura 5 y la Figura 6. En la Figura 5 , una intervención de estilo de vida, p. ej., hacer ejercicio moderado/vigorosamente algunos días a la semana ( 44 , 129 ) o terapias cognitivo-conductuales ( 24 , 44 ), que se sabe que reducen la mortalidad en grandes estudios epidemiológicos ( 130 ), se incluye asumiendo que su eficacia es de aproximadamente el 30%. La Figura 6 simula una intervención farmacológica médica que se asume como 100% efectiva (una clara sobreestimación utilizada simplemente para probar el modelo) con un inicio del beneficio terapéutico observado poco tiempo después de la administración, lo cual sería consistente con el tiempo necesario para que un fármaco antidepresivo surta efecto completo ( 131 , 132 ); otros tipos de fármacos (o dispositivos) relevantes también podrían modelarse con diferencias en la cinética. En estas simulaciones, el fármaco tiene un efecto más rápido y mayor que la intervención individual en el estilo de vida y muestra un beneficio particularmente mayor en niveles basales de estrés altos. Sin embargo, esta brecha es probablemente demasiado estrecha si se asume una eficacia del fármaco mucho menor (y más realista).

El concepto de resiliencia es inherente a nuestro modelo. La Figura 7 muestra el impacto de aumentar ligeramente el parámetro de resiliencia, S _crit , en ausencia de intervención. Los resultados del modelo se muestran para condiciones de alto estrés, aunque el efecto de aumentar S _crit es evidente en cualquier nivel de estrés. Aumentar el umbral de resiliencia de un valor inicial arbitrario de 6 a 7 redujo la respuesta del sistema de un nivel extremadamente alto de inflamación a un nivel mucho más bajo (ligeramente superior al valor basal), a la vez que mejoró la función controladora y la curación. Este aumento del umbral corresponde a un individuo o sociedad con la resiliencia suficiente para soportar un mayor nivel de estrés.

El modelo pretende ilustrar la compleja relación entre diversos factores endógenos y exógenos implicados en el estrés y la inflamación, así como su propagación en individuos y colectivos. Su objetivo es demostrar que el uso de un enfoque de modelado puede ayudarnos a analizar, monitorear y predecir el impacto de las intervenciones en los individuos y la población en general. Dada la urgente necesidad de comprender mejor la naturaleza multiescalar del estrés y la inflamación, debido a su gran impacto en la sociedad, argumentamos que estos modelos deben formar parte de las herramientas de control del estrés y la inflamación para fundamentar la toma de decisiones colectiva racional.

Conclusión: un enfoque multicapa y multiescalar para mitigar el estrés inflamatorio global

Hemos argumentado a favor de las implicaciones fisiopatológicas y cognitivas globales del estrés generalizado y abrumador, a la vez que sugerimos cómo unos niveles de estrés más bajos podrían mejorar la resiliencia. En particular, la comunidad científica ha comenzado a reconocer la naturaleza de «policrisis» de los estresores entrelazados que hemos descrito aquí, pero las soluciones propuestas se centran en intervenciones farmacológicas reduccionistas tradicionales ( 133 ). En contraste, el modelo que proponemos, por su propia naturaleza, se manifiesta y se regula a múltiples escalas. Por lo tanto, el desafío radica en estructurar (y personalizar, para el individuo y la sociedad) un conjunto proporcional de intervenciones multiescala para mitigar los efectos nocivos del distrés, al tiempo que se reconoce el valor del eustrés . Para identificar y validar dichas intervenciones multiescala, buscamos aprovechar el poder del modelado matemático: nuestro ejemplo aquí, vincular el estrés, la inflamación y la cognición, puede revelar explicaciones potencialmente no intuitivas para el comportamiento y las relaciones entre células, organismos y superorganismos (es decir, comunidades de organismos), como la interacción de múltiples estresores individuales que pueden conducir a un ciclo de retroalimentación directa, proinflamatorio y prácticamente irrecuperable. Somos conscientes de que el campo del modelado matemático es maduro y ha evolucionado en muchos dominios. Sin embargo, hasta ahora, estos efectos multiescala han sido demasiado complejos para dominarlos por completo y representan un desafío para el campo. Claramente, se necesita mucho más trabajo para avanzar en los modelos de estrés e inflamación multiescala, validarlos y obtener consenso sobre sus suposiciones subyacentes; para incorporar factores/variables adicionales que actualmente son solo implícitos, por ejemplo, factores como los ritmos circadianos, cuyos impactos multifacéticos se han modelado matemáticamente ( 134 ); para obtener datos para verificar y validar los supuestos cualitativos centrales de este modelo tanto a nivel individual como poblacional; y hacer el modelo más cuantitativo mediante la obtención de datos prospectivos en estudios a gran escala. Se han publicado esfuerzos tempranos y alentadores en este sentido, en los que conjuntos de datos agregados han respaldado una imagen de la disfunción inmunitaria relacionada con el estrés en el contexto de la desventaja socioeconómica ( 135 ). Además, se deben explorar simultáneamente otros formalismos de modelado (p. ej., aprendizaje automático, una vez que se obtienen datos suficientes). Este proceso multifacético requeriría un esfuerzo internacional coordinado e interdisciplinario que involucre a las partes interesadas clave, y esperamos que este artículo estimule a la comunidad investigadora en general a brindar aportes al respecto.

El objetivo de este esfuerzo a gran escala sería definir intervenciones que mejorarían las vidas de las personas y la resiliencia de las comunidades al estrés. Los conocimientos clave del modelado de la inflamación inducida por el estrés y su impacto en la función cognitiva/ejecutiva a nivel individual, y la extrapolación de estos conocimientos al nivel de la sociedad, sugieren la necesidad de intervenciones multiescala para mitigar los efectos perjudiciales del estrés. Esta es una observación importante porque implica que, para controlar el estrés y la inflamación, las intervenciones unitarias que se dirigen a un solo nivel de esta etiología multiescala no serán suficientes e incluso pueden agravar el problema de control. Como ejemplo, podemos considerar la sintomatología aparentemente paradójica de la sepsis, que a primera vista parece desestructurada e incontrolable. Estudios de simulación recientes ( 136–138 ) y estudios in vivo basados ​​en biología sintética ( 139 ) plantean la posibilidad de un control racional basado en modelos de este síndrome aparentemente intratable. En este contexto, la mitigación del estrés significa atenuar la retroalimentación positiva dentro y entre capas. El modelo matemático inicial presentado aquí puede usarse para describir las condiciones de estrés bajo las cuales el controlador restablecerá exitosamente la homeostasis, en comparación con un colapso del sistema bajo niveles sorprendentemente altos de inflamación. Las intervenciones pueden evaluarse para determinar el momento óptimo de la dosis y la eficacia necesaria para restaurar la inflamación a los niveles basales y qué vías deben abordarse para obtener la mayor mejoría. Sugerimos que, a nivel individual, los medicamentos antiinflamatorios no son la respuesta, o al menos no toda la respuesta, porque reducen la inflamación indiscriminadamente y, por lo tanto, pueden mitigar los efectos beneficiosos del eustrés. En cambio, sugerimos (como era de esperar) que mejorar el estilo de vida (nutrición, sueño, ejercicio, etc.) sería beneficioso ( 44 ), como lo sería, por supuesto, reducir la exposición al estrés ( 140 ), lo que correspondería a una disminución de los valores de f _i en el modelo. También puede haber un papel para las intervenciones «nutracéuticas», como los probióticos, para modular el microbioma ( 141 ). Con base en la evidencia correlativa citada anteriormente y nuestras simulaciones de modelos, sugerimos que un aspecto clave para aliviar el estrés consiste en reducir el número, la frecuencia y la duración de las interacciones o eventos estresantes (p. ej., reducir el uso de las redes sociales) y crear más espacio para el individuo, tanto literal como figurativamente. Las modificaciones del entorno físico/construido para proporcionar más áreas con un ambiente tranquilo también probablemente sean beneficiosas ( 142).Nuestro marco conceptual también plantea la cuestión de cómo responder al estrés y la inflamación digitales causados ​​por el libre mercado del «capitalismo de vigilancia» ( 23 ). En este caso, una respuesta podría ser fomentar la resiliencia mediante la educación continua de la ciudadanía sobre las narrativas maestras que sustentan nuestras sociedades, sus normas y valores ( 143 ).

Con respecto a la terapéutica, sugerimos la necesidad de identificar fármacos que combatan afecciones como la depresión mediante la modulación de las respuestas inflamatorias asociadas ( 144 ) o fármacos que antagonicen las vías que mantienen la inflamación, p. ej., fármacos dirigidos a las respuestas inmunitarias de tipo 17 ( 145 , 146 ). La neuromodulación es otra área clave que debe explorarse, ya que puede mejorar la función del controlador y reducir la inflamación ( 147 ). Finalmente, como la evidencia sugiere que el estrés proinflamatorio podría estar impreso epigenéticamente y ser potencialmente hereditario ( 148 ), el impacto transgeneracional a largo plazo de estos mecanismos (y terapias) justifica una mayor investigación.

Aunque vacilante y desigual desde una perspectiva global, está en marcha un cambio de paradigma de la medicina reactiva y reductiva a la medicina personalizada, predictiva y proactiva basada en un amplio perfil molecular combinado con bioinformática y modelado computacional ( 149 , 150 ). Esta transición es especialmente importante en el contexto de la medicina del estilo de vida, donde los pacientes, los médicos y las instituciones podrían aprovechar las tecnologías emergentes para abordar la inflamación crónica de una manera altamente personalizada ( 44 ). Un ejemplo temprano y exitoso de esta transición es la aplicación de enfoques individualizados de salud cerebral digital en la rehabilitación de accidentes cerebrovasculares derivados de marcos teóricos y de modelado avanzados ( 151 ). Como se sugirió anteriormente ( 152 ) y se demostró aquí, se pueden utilizar herramientas como el modelado matemático mecanicista para describir, reproducir y predecir interacciones complejas que involucran estrés, resiliencia, inflamación y estilo de vida.

Este trabajo también puede servir para impulsar debates más teóricos o filosóficos. A riesgo de caer en el antropomorfismo, se puede argumentar que este paradigma puede extenderse aún más hacia afuera, a un nivel global, en el que las acciones colectivas de los humanos son el estrés en esta «era del Antropoceno», y el planeta muestra una respuesta inflamatoria en forma de calentamiento global y cambio climático asociado ( 153 ). Queda por determinar si esto es una manifestación de inflamación disfuncional o de autodefensa efectiva y podría ser una cuestión de perspectiva, ya que los intereses de la vida planetaria en general y los de nuestra especie potencialmente divergen. Sin embargo, nuestro modelo propone que la población humana y sus artefactos también pueden verse como un sustrato de inflamación y estrés, amenazando potencialmente la coexistencia estable con el planeta en general. Claramente, esta es una hipótesis muy especulativa, de orientación filosófica. En conjunto, esperamos que el paradigma y el modelo presentados aquí impulsen un mayor diálogo, debate e investigación sobre los posibles mecanismos que vinculan el estrés, la inflamación y la cognición desde el nivel personal al global.

 

Material complementario

El material complementario de este artículo se puede encontrar en línea en: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fsci.2023.1239462/full#supplementary-material

Declaraciones

Contribuciones del autor

YV: Redacción del borrador original, Redacción, revisión y edición, Conceptualización, Investigación, Metodología, Administración del proyecto, Supervisión, Visualización. JA: Redacción del borrador original, Redacción, revisión y edición, Conceptualización, Análisis formal, Obtención de financiación, Investigación, Metodología, Recursos, Software, Visualización. PFMJV: Redacción del borrador original, Redacción, revisión y edición, Conceptualización, Investigación. DLK: Redacción del borrador original, Redacción, revisión y edición, Conceptualización, Investigación.

Todos los autores contribuyeron por igual.

Declaración de disponibilidad de datos

Las contribuciones originales presentadas en el estudio se incluyen en el artículo/material suplementario. Para más información, contacte con el autor correspondiente.

Fondos

YV recibió el apoyo de las siguientes subvenciones/contratos: Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa de EE. UU. (D20AC00002); Departamento de Defensa de EE. UU. (W81XWH-18-2-0051, W81 XWH-15-1-0336 y W81XWH-15-PRORP-OCRCA); y NIH U01EB021960-01A1, RO1-GM107231, R01CA214865, UO1-DK072146 y P50-GM-53789. JA agradece a NSF DMS-1654019, NSF DMS-1852146 y NIH R01EY030851. PFMJV cuenta con el apoyo de la Comisión Europea a través de AISN (HE, 101057655), EBRAINS-HEALTH (HE, 101058516), PHRASE (EIC, 101058240), NEST (AAL-2020-7-227-CP).

Incompatibilidad

YV es cofundador y accionista de Immunetrics, Inc., y consultor de Anuna AI. PFMJV es fundador y accionista de Eodyne Systems sl y Sapiens5 Holding BV. DLK trabajó para Tangelo – Intend, Inc. Ni estas empresas ni los financiadores mencionados participaron en el diseño del estudio, la recopilación, el análisis y la interpretación de los datos, la redacción de este artículo ni en la decisión de enviarlo para su publicación. Las empresas mencionadas tampoco financiaron el estudio.

El autor restante declara que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Los autores YV y PV declararon ser miembros del consejo editorial de Frontiers al momento de la presentación. Esto no influyó en el proceso de revisión por pares ni en la decisión final.

Nota del editor

Todas las afirmaciones expresadas en este artículo son exclusivamente de los autores y no representan necesariamente las de sus organizaciones afiliadas, ni las de la editorial, los editores ni los revisores. Ningún producto evaluado en este artículo, ni ninguna afirmación realizada por su fabricante, está garantizada ni respaldada por la editorial.

Referencias

Apéndice

El modelo matemático utilizado para simular el impacto de diferentes condiciones de estrés en la respuesta inflamatoria y la cognición comprende cinco ecuaciones diferenciales ordinarias que rastrean los cambios en el estrés ( S ), la inflamación ( M ), el controlador ( C ), la curación ( H ) y la intervención ( I ). La descripción de las ecuaciones del modelo se basa en la perspectiva individual, pero podría traducirse a una interpretación social, como se sugirió anteriormente. Todas las variables y parámetros del modelo se expresan en unidades arbitrarias debido a la falta de datos para la calibración.

En la Ecuación 1, se modela la tasa de cambio del estrés para rastrear los niveles de estrés en un individuo. El primer término representa cómo el estrés puede desviarse de un nivel de referencia o línea base de estrés ( S _ref ) que se supone está presente en cualquier individuo. Seis factores de ejemplo ( f _i , donde i = 1, 2, …, 6) que generan estrés se incluyen en el modelo. Como se describe en el texto, estos podrían interpretarse como factores internos (p. ej., dieta, inactividad física, deficiencia de sueño) o factores externos (infección, factores climáticos o ambientales, estrés digital); cualquier factor adicional podría cuantificarse fácilmente (y eventualmente). Se supone que estos factores de estrés varían entre 0 ≤ f _i ≤ 1, donde f _i = 1 indica el nivel más alto de estrés que puede ser invocado por ese factor, p. ej., la dieta más proinflamatoria ( 154 ), y f _i = 0 indica una reducción en el nivel de estrés que podría ser causado por ese factor, p. ej., elegir una dieta vegana que sea mínimamente proinflamatoria. Un valor f _i = 0,5 indica una contribución basal que conduciría a la homeostasis basada en ese factor. El producto de S _ref y una función lineal de estos seis factores ( f _i ) proporciona el grado en que el estrés aumenta o disminuye con respecto a S _ref , según la combinación de factores para cualquier individuo dado. Estas entradas de estrés se inhiben mediante la intervención externa (I), dada por la presencia de (1 + I ) en el denominador. El segundo término de la Ecuación 1 representa el aumento del estrés debido a la respuesta inflamatoria (un término ₃ ), que se inhibe mediante la curación ( término H / H _∞ ).

En la Ecuación 2, la respuesta proinflamatoria se desencadena en presencia de estrés ( v ₁ S ), pero se inhibe por el control neuronal ( k _c C ), la curación ( k _H H ) y la intervención externa ( k _I I ). También se asume una disminución natural en el segundo término.

La ecuación 3 muestra la tasa de cambio en la variable de control. El primer término incluye el concepto de resiliencia dentro de un individuo. Este modelo fue diseñado para incluir la posibilidad de que la exposición al estrés no conduzca únicamente a distrés ; el estrés puede ser útil (es decir, eustrés ) para un sistema biológico (ya sea individual o poblacional). En el modelo, si el estrés permanece por debajo de un nivel umbral ( S _crit ), entonces el estrés ayuda a mejorar el controlador (que es como definimos el eustrés funcionalmente). Sin embargo, el estrés que aumenta por encima de S _crit actúa perjudicialmente en el controlador (la definición funcional de distrés). Este parámetro, S _crit , es específico del individuo y, por lo tanto, puede variarse para tener en cuenta los diferentes niveles de resiliencia en cada individuo. En el segundo término, la curación ( η ₁ H ) y la intervención γ ₃ I ) ayudan a promover las capacidades de control neuronal del sistema, mientras que la inflamación las disminuye ( c ₂ + k _M M ). También se incluye un término de decaimiento natural ( μ _C C ) que sirve para regular la función del controlador.

Como se muestra en la ecuación 4, se supone que la curación aumenta con la inflamación ( a ₁ M ), el control neuronal ( a ₂ C ) y la intervención externa ( γ ₄ I ), con un efecto de saturación asumido y disminuye con la descomposición natural μ _H .

Finalmente, el modelo rastrea una intervención externa y se asume que inicialmente es cero. El modelo incluye varias funciones dependientes del tiempo para la intervención que se utilizan para simular una única intervención a largo plazo (p. ej., tratamiento con medicación, Ec. 5a) o múltiples intervenciones a corto plazo (p. ej., ejercicio unas cuantas veces por semana, Ec. 5b), donde t _i indica el momento en que se administra el tratamiento. Las iteraciones futuras del modelo podrían permitir que la intervención dependa del estrés, ya que podría asumirse que un sistema sometido a mayor estrés será tratado con niveles más altos de intervención. Todas las variables y parámetros del modelo se expresan en unidades arbitrarias, y la descripción y los valores de los parámetros se dan en la Tabla 1. Los archivos con los códigos abiertos del modelo están disponibles en la Hoja de Datos Suplementaria .