Introducción

Este estudio de caso se centra en el eculizumab y en los aspectos regulatorios y financieros de la trayectoria de desarrollo del fármaco. El eculizumab es un fármaco aprobado para tratar enfermedades raras, y muchos aspectos relacionados con su patentamiento, autorización de comercialización, indicaciones terapéuticas y precios hacen que el estudio de este medicamento sea relevante como un caso ejemplar en lo que respecta a los fármacos huérfanos. Las indicaciones clínicas del eculizumab se han ampliado progresivamente con el tiempo y comparten una característica común: las enfermedades raras. Desde su primera patente en los EE. UU., el número de solicitudes de patente presentadas en oficinas de propiedad intelectual en otros países se ha multiplicado. El eculizumab ha sido descrito como el fármaco más caro del mundo, con un costo estimado de US$ 410.000 por paciente/año en los EE. UU. en 2010 [ 1 ]. El desarrollo de la molécula y la estrategia de comercialización del fármaco se guiaron por un modelo de negocio financiarizado [ 2 – 4 ] adoptado por el propietario de la patente, Alexion Pharmaceuticals, Inc, en 1992.

Aunque las enfermedades raras suelen estar asociadas a una incidencia y prevalencia relativamente bajas, las definiciones varían según el país o la región [ 5 , 6 ]. En la Unión Europea (UE), una enfermedad se considera rara cuando afecta a no más de 5 de cada 10.000 personas, mientras que en los EE. UU. el término enfermedad rara significa cualquier enfermedad o afección que afecta a menos de 200.000 personas (o 7,5 de cada 10.000 personas). Las enfermedades con una prevalencia incluso menor (menos de 10 casos por millón) se denominan enfermedades ultrarraras [ 7 ].

Las enfermedades raras pueden considerarse poco importantes desde una perspectiva epidemiológica. Sin embargo, cuando se suman las tasas de prevalencia individuales de todas las enfermedades raras (existen entre 5.000 y 8.000 enfermedades raras), el número de pacientes que viven con estas enfermedades es significativo. Los expertos estiman que la suma de la prevalencia de todas las enfermedades raras es de aproximadamente el 5 al 8%, lo que significa que más de 400 millones de personas en todo el mundo están afectadas por estas afecciones [ 8 ].

Los medicamentos desarrollados para tratar enfermedades raras se denominan “medicamentos huérfanos” [ 9 ]. Debido a la baja frecuencia de estas enfermedades, los patrocinadores generalmente se muestran reacios a desarrollar estos medicamentos en las condiciones habituales de patente, autorización de comercialización y comercialización. La suposición subyacente es que estos medicamentos brindan un bajo rendimiento económico de la inversión en investigación y desarrollo (I+D) realizada por la empresa farmacéutica o el titular de la patente.

Varias jurisdicciones (por ejemplo, EE. UU., la UE, Japón) han desarrollado políticas y leyes específicas para fomentar el desarrollo de medicamentos huérfanos [ 10 ]. La Tabla 1 proporciona más información sobre las definiciones de medicamentos huérfanos, criterios adicionales para la asignación del estado de huérfano, exclusividad y registro, e incentivos económicos para el desarrollo de medicamentos huérfanos en estas jurisdicciones.

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Tabla 1. Aspectos seleccionados relacionados con enfermedades raras y medicamentos huérfanos según jurisdicción.

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La designación de medicamento huérfano precede a la aprobación regulatoria. Las compañías farmacéuticas que desarrollan tecnologías sanitarias para enfermedades raras solicitan la designación porque este estatus las hace elegibles para incentivos y beneficios para desarrollar y comercializar estos productos [ 18 ].

Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une con alta afinidad y especificidad a la proteína C5 del complemento terminal, bloqueando consecuentemente la respuesta inflamatoria e impactando la capacidad del cuerpo para atacar y destruir células sanguíneas y renales [ 19 ]. Los primeros estudios sobre este fármaco fueron realizados por Leonard Bell, profesor del Departamento de Patología y codirector del Programa de Biología Vascular de la Facultad de Medicina de Yale [ 20 ], y Steven Squinto, profesor de bioquímica y biología molecular en el Centro Médico de la Universidad Estatal de Luisiana [ 21 ]. El desarrollo de eculizumab fue completado por Alexion Pharmaceuticals, Inc, cofundada por Bell y Squinto, quienes permanecieron en la compañía hasta 2015. Desde su desarrollo, eculizumab ha obtenido la designación de medicamento huérfano para diferentes indicaciones en varias jurisdicciones.

La terapia específica del complemento ha abierto un enorme mercado de nuevos fármacos. Debido a que la gama de terapias relacionadas con el complemento es tan amplia, las posibles indicaciones para la inhibición del complemento identificadas mediante el uso de indicaciones no autorizadas de fármacos que ya están en el mercado se están expandiendo [ 22–24 ] . También se están probando otras indicaciones prometedoras y hay nuevas indicaciones en desarrollo. Sin embargo, el eculizumab ha sido el principal generador de ingresos entre los fármacos de su clase en los últimos diez años [ 25 ].

Los medicamentos huérfanos suelen venderse a precios relativamente altos [ 26 ]. Sin embargo, sigue siendo un misterio cómo las compañías farmacéuticas fijan estos precios. En otras partes de la literatura sobre medicamentos huérfanos se han mencionado los ingresos sustanciales obtenidos por los fabricantes [ 25 , 27 ]. Con respecto al eculizumab, un informe de 2016 estimó que el gasto anual total para un paciente típico con hemoglobinuria paroxística nocturna basado en estimaciones de utilización anual calculadas utilizando la dosis estándar aprobada por la FDA oscilaba entre US$432.240 y US$542.640 por paciente [ 28 ].

En este artículo se destacan cuestiones específicas analizadas en la literatura, se reúne información completa sobre el eculizumab y se describe claramente el éxito de la empresa en la difusión de usos para aumentar los ingresos. Este estudio examina la dinámica del proceso de patentamiento, designación de medicamento huérfano y autorización de comercialización del eculizumab en diferentes jurisdicciones y se analizan los ingresos por ventas del eculizumab desde su primera autorización de comercialización.

Método

Realizamos un estudio retrospectivo de un solo caso. Los estudios de caso son útiles para describir cuestiones sociales complejas. Permiten al investigador explorar eventos de la vida real, lo que facilita la comprensión de la dinámica de contextos específicos y permite una descripción en profundidad de los eventos o fenómenos en cuestión [ 29 ].

Se utilizaron múltiples fuentes de información para realizar los siguientes pasos: (i) una búsqueda de patentes de eculizumab y su estado en varias oficinas de patentes internacionales, (ii) una evaluación del proceso de designación de medicamentos huérfanos en las principales autoridades regulatorias internacionales, (iii) una evaluación del estado de autorización de comercialización y las indicaciones clínicas aprobadas por estas agencias, (iv) estimación de la prevalencia de condiciones clínicas asociadas, (v) breve descripción de la historia de Alexion Pharmaceuticals, Inc. y su modelo de negocios, y (vi) análisis de los ingresos por ventas globales de eculizumab de la compañía desde su primera autorización de comercialización.

Se realizó una búsqueda inicial de solicitudes de patente de eculizumab entre diciembre de 2019 y enero de 2020 utilizando la Base de Datos de Integridad [ 30 ], que enumera las solicitudes según los nombres comunes internacionales (DCI). En la búsqueda se utilizó el nombre de la sustancia activa (es decir, eculizumab). Los resultados de la búsqueda fueron los números de solicitud de patente WO (abreviatura de WIPO) asignados por la Organización Mundial de la Propiedad Intelectual (OMPI) después de la presentación de una solicitud de patente internacional según el Tratado de Cooperación en materia de Patentes (PCT). Este tratado permite al solicitante presentar solicitudes de patente simultáneas en los países cosignatarios. Luego realizamos una búsqueda de familias de patentes, que son colecciones de todas las solicitudes de patente que cubren la misma invención. Algunas familias de patentes estaban relacionadas con solicitudes presentadas originalmente en los EE. UU.

Las patentes correspondientes a los números de solicitud WO se obtuvieron luego de las bases de datos de las siguientes oficinas de patentes internacionales: la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos (EE. UU.) [ 31 ], la Oficina Europea de Patentes (Espacenet) [ 32 ], la Oficina de Patentes de Japón (Japón) [ 33 ] y el Instituto Nacional de Propiedad Industrial de Brasil [ 34 ]. También se utilizó Google Patents [ 35 ], que indexa patentes y solicitudes de patentes en varias oficinas de patentes, incluidas la OMPI y las oficinas europea, japonesa, china y canadiense, lo que permitió la verificación cruzada de datos para mejorar la precisión.

El estudio se limitó a las patentes presentadas por Alexion Pharmaceuticals, Inc., el titular de la patente y fabricante de eculizumab. Se excluyeron todas las patentes duplicadas. Registramos las fechas de presentación y el estado de la patente/solicitud de patente. Este último se clasificó como activo, pendiente o abandonado, según la información encontrada en cada base de datos.

El estado de medicamento huérfano se verificó en la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) [ 36 ], la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [ 37 ], la Agencia Japonesa de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos (PMDA) [ 38 ] y la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria de Brasil (ANVISA ) , con base en cada indicación clínica registrada.

Se realizó una búsqueda de fechas de autorización de comercialización e indicaciones clínicas aprobadas para eculizumab en los sitios web de agencias de EE. UU. [ 39 ], Europa [ 40 ], Japón [ 41 ] y Brasil [ 42 ] utilizando el nombre del medicamento como palabra clave.

El potencial de mercado del fármaco está relacionado con la prevalencia de las enfermedades raras para las que el eculizumab tiene una indicación clínica aprobada. Los datos sobre la prevalencia por cada 100.000 habitantes se obtuvieron de los sitios web de dos iniciativas de enfermedades raras: (i) Orphanet, una red establecida en Francia en 1997 y posteriormente ampliada mediante subvenciones de la Comisión Europea a un consorcio de 40 países de Europa y de todo el mundo [ 43 ]; (ii) la Organización Nacional de Enfermedades Raras, que articula organizaciones de defensa de los pacientes con enfermedades raras, conecta a médicos y pacientes, financia tratamientos y consultas, y participa en la defensa de los derechos de los pacientes con enfermedades raras ante los responsables de las políticas de los EE. UU. [ 44 ]. Optamos por utilizar diferentes fuentes de información por dos razones: en primer lugar, la prevalencia de ciertas enfermedades raras no se conoce bien; en segundo lugar, la prevalencia de la enfermedad varía según las regiones y existen grandes discrepancias entre las fuentes.

Los datos sobre Alexion Pharmaceuticals, Inc. se obtuvieron del sitio web de la empresa [ 45 ], el sitio web de NASDAQ [ 46 ] y la literatura disponible sobre modelos comerciales [ 47 , 48 ] y la financiarización de la industria farmacéutica estadounidense [ 3 , 4 ], centrándose en las empresas farmacéuticas que desarrollan agentes biológicos [ 49 ]. Los datos sobre los ingresos totales y los ingresos por producto farmacéutico se tomaron de los informes financieros anuales de la empresa (desde 2007, el año en que se lanzó por primera vez eculizumab, hasta 2019) obtenidos de su sitio web en dos pestañas: «Noticias y medios» [ 50 ] y «Finanzas» [ 51 ]. Los valores se extrajeron en millones de dólares estadounidenses y los ingresos atribuidos a eculizumab se calcularon en relación con los ingresos anuales totales. Además, se analizó la expansión del mercado del producto comparando los ingresos por ventas de eculizumab con el número anual de indicaciones clínicas aprobadas por las agencias reguladoras internacionales.

Los datos sobre las adquisiciones de eculizumab por parte de los organismos del gobierno federal en Brasil entre enero de 2007 y diciembre de 2019 se extrajeron de los registros del Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais ( SIASG). El SIASG contiene información detallada sobre todos los artículos comprados por el gobierno federal, incluidos los suministros y servicios [ 52 ]. Obtuvimos datos sobre el número de compras, las cantidades compradas y los valores de compra anuales. Todos los valores se convirtieron a dólares estadounidenses utilizando el tipo de cambio promedio anual (real brasileño [BRL] por dólar estadounidense [US$]) publicado por el Banco Central de Brasil obtenido del Instituto de Pesquisa Econômica Aplicada ( Instituto de Pesquisa Econômica Aplicada ) [ 53 ].

Por último, se examinaron los ingresos por ventas de eculizumab a nivel mundial y en Brasil para destacar la importancia del mercado brasileño para los ingresos generales por ventas de eculizumab.

En este estudio sólo se utilizaron datos disponibles públicamente.

Resultados

El perfil de patentes de Eculizumab incluía un total de 32 familias de patentes divididas en 98 solicitudes. La primera patente concedida se presentó en los EE. UU. en 1995, siendo Alexion Pharmaceuticals, Inc. el depositante y titular de la patente.

Estados Unidos tiene 17 patentes activas desde 1995 hasta 2034. La UE tiene ocho patentes activas, que garantizan la exclusividad desde 2003 hasta 2035. Japón tiene 16 patentes activas desde 2005 hasta 2037 ( Fig. 1 ).

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Figura 1. Patentes de eculizumab activas y pendientes depositadas en oficinas de patentes y marcas en Estados Unidos, la Unión Europea, Japón y Brasil hasta 2019.

Nota: La figura 1 ofrece una visión general de la duración de la protección otorgada a cada patente activa en cada jurisdicción (ilustrada con líneas horizontales más oscuras) y la duración estimada de las patentes pendientes (ilustrada con líneas horizontales más claras). Los números de patente se muestran en la columna de la derecha y la duración de la protección (en años) se muestra en la parte superior.

 

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En el caso de patentes pendientes (solicitudes que aún se encuentran bajo examen en la oficina de patentes respectiva por diversas razones (por ejemplo, requisitos, litigios y demoras en el examen), los períodos de monopolio pueden extenderse si la patente se otorga posteriormente. El período de monopolio para las patentes otorgadas posteriormente puede extenderse hasta 2039 en los EE. UU. (14 patentes pendientes), 2038 en la UE (7 patentes pendientes) y 2029 en Japón (8 patentes pendientes). Esto significa que el monopolio de Alexion sobre eculizumab se extenderá hasta 44 años si todas las patentes pendientes se otorgan posteriormente ( Fig. 1 ).

En Brasil, la primera solicitud de patente se presentó en mayo de 1995 y se concedió en agosto de 2010 (fecha de vencimiento mayo de 2015). Se encontraron otras seis solicitudes de patente en Brasil, presentadas entre 2006 y 2018. Ninguna había sido concedida hasta la fecha de finalización de este estudio. Tres de estas solicitudes se enmarcan en el único párrafo del artículo 40 de la Ley de Propiedad Industrial (LPI) de Brasil. La ley establece que una patente debe ser válida durante al menos 10 años a partir de la fecha de concesión [ 54 ], independientemente de la fecha de presentación de la solicitud, lo que significa que el eculizumab podría tener estatus de monopolio en Brasil durante 32 años.

A partir de enero de 2020, eculizumab se registró para cuatro indicaciones clínicas: hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), miastenia grave generalizada (MGg) y trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) ( Fig. 2 ).

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Fig. 2. Cronología de la designación de medicamento huérfano eculizumab y autorización de comercialización en agencias reguladoras internacionales según año e indicación, 2007-2019.

Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), miastenia grave generalizada (MGg), trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD), FDA–Administración de Alimentos y Medicamentos; EMA–Agencia Europea de Medicamentos; PMDA–Agencia de Productos Farmacéuticos y de Productos Sanitarios; ANVISA–Agencia Brasileña de Vigilancia Sanitaria.

 

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Aprobado por la FDA y la EMA en 2007 con solo un intervalo de tres meses entre aprobaciones, la HPN fue la primera indicación clínica para eculizumab. Desde entonces, el número de indicaciones clínicas aprobadas por estas y otras agencias reguladoras en todo el mundo se ha expandido. Eculizumab fue aprobado en los EE. UU. y la UE para el tratamiento del NMOSD solo a mediados de 2019, y todavía está bajo evaluación por la PMDA de Japón. Vale la pena destacar el largo período de tiempo (diez años) entre la concesión de la primera autorización de comercialización para eculizumab por agencias internacionales (2007) y la concesión de la autorización por la agencia brasileña ANVISA (2017). Esta última se restringe a las dos indicaciones clínicas más antiguas, HPN y SHUa ( Fig. 2 ).

Brasil no tenía regulaciones específicas para la concesión de licencias de medicamentos para enfermedades raras cuando el eculizumab estaba en proceso de autorización de comercialización. En las otras agencias estudiadas, el medicamento siempre se examinó considerando la designación de medicamento huérfano y las prerrogativas. El intervalo entre la designación como medicamento huérfano y la concesión de la autorización de comercialización osciló entre dos y seis años y fue ligeramente más corto en la PMDA que en las otras agencias ( Fig. 2 ).

Todas las indicaciones clínicas aprobadas hasta la fecha para eculizumab son enfermedades clasificadas como raras y, en el caso del SHUa, ultra raras, según las estimaciones de prevalencia que se muestran en la Tabla 2 .

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Tabla 2. Prevalencia de indicaciones aprobadas para eculizumab (por 100.000).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247853.t002

Los ingresos globales de Alexion han aumentado de manera constante desde 2007, alcanzando los 4.990 millones de dólares en 2019, de los cuales las ventas de eculizumab por sí solas representaron 3.940 millones de dólares (79,1 %). Eculizumab fue responsable de todos los ingresos por ventas de la empresa hasta 2014. La proporción de su participación en los ingresos de Alexion comenzó a disminuir a partir de 2015, a medida que la empresa expandió su cartera de productos farmacéuticos ( Fig. 3 y Tabla S1 ).

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Figura 3. Eculizumab e ingresos totales de Alexion Pharmaceuticals, Inc. (millones de dólares estadounidenses), 2007-2019.

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El aumento del número de indicaciones clínicas aprobadas en diferentes países influyó en la participación de los ingresos globales de eculizumab, y los resultados muestran una relación directa entre estos dos factores ( Fig. 4 ).

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Figura 4. Ingresos por eculizumab (en millones de dólares estadounidenses) y número total de indicaciones aprobadas por agencias reguladoras internacionales, 2007-2019.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247853.g004

Alexion no publica datos sobre las ventas de eculizumab desglosados ​​en número de formas farmacéuticas o ingresos en diferentes jurisdicciones. En Brasil, donde debido a su precio notablemente alto la adquisición de eculizumab está totalmente restringida al sector público, el gasto total en el medicamento entre 2007 y 2019 fue de US$8.563.184.381,05. Estas cifras muestran la importante contribución del mercado brasileño a los ingresos de la empresa, que representa el 76,7% de los ingresos globales de Alexion en 2016. La participación de los ingresos globales de la empresa atribuibles al mercado brasileño solo comenzó a caer en 2017, cuando el medicamento recibió la autorización de comercialización en el país ( Fig. 5 y Tabla S2 ).

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Figura 5. Ingresos totales por ventas de eculizumab en Brasil y en el mundo (en millones de dólares estadounidenses).

Compañía farmacéutica Alexion, Inc., 2007–2019.

 

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Discusión

Uno de los objetivos de una estrategia empresarial es asegurar la extensión del monopolio de las patentes. La protección de las patentes, activa desde la fecha de presentación de la solicitud de patente, confiere derechos exclusivos sobre la utilización industrial y comercial de la tecnología.

El perfil de patentes y el estado de las patentes de Eculizumab muestran el alcance y la duración del monopolio. Los datos de patentes muestran que la empresa adoptó una estrategia de marketing agresiva. Los resultados de la búsqueda del estado de las patentes muestran que la empresa tendrá una media de 38 años de exclusividad comercial si se aprueban todas las solicitudes de patente pendientes restantes.

Las empresas suelen adoptar dos estrategias clave para ampliar las patentes. Una es reivindicar un segundo (o posterior) uso o indicación médica para un compuesto químico conocido y previamente patentado [ 55 ]. La otra se refiere a pequeñas modificaciones estructurales de la molécula original o combinaciones de ingredientes activos o no activos en una nueva entidad farmacéutica. Esta segunda estrategia también se conoce como “evergreening” y amplía la duración de un monopolio, sin mejorar el medicamento en sí [ 56 ]. Ambas estrategias prolongan las patentes y se persiguen con fines comerciales, lo que afecta a la competencia de los genéricos y al acceso a los medicamentos.

La práctica de presentar varias solicitudes de patente es habitual en la industria farmacéutica y puede provocar retrasos significativos en la disponibilidad de genéricos. Los períodos de monopolio del eculizumab se extienden mucho más allá de los 20 años establecidos en el actual régimen de propiedad intelectual, el período en el que las empresas tratan de recuperar sus inversiones en I+D.

El eculizumab es un objetivo potencial para el desarrollo de biosimilares. A medida que expiran las patentes de medicamentos biológicos, pueden ingresar al mercado versiones no innovadoras, como los biosimilares. Debido a la amenaza de litigio entre competidores y para asegurar la exclusividad del mercado, las empresas emplean varias estrategias de patentamiento para extender el período de patente e impedir nuevas entradas al mercado, incluidas las patentes de segundo uso médico. Sin embargo, las patentes de segundo uso médico no se otorgan en todas las jurisdicciones. Están permitidas en los EE. UU. y han adquirido permiso con el tiempo en la UE, mientras que en Japón el segundo uso médico es material patentable [ 55 , 57 ]. En Brasil, por regla general, no se otorgan patentes para un segundo uso médico porque no se considera que impliquen innovación. Sin embargo, también se pueden emplear otros mecanismos de protección de la propiedad intelectual, como los derechos de autor, los derechos de diseño, las marcas comerciales y los secretos comerciales, lo que crea incertidumbre sobre la fecha de lanzamiento de un biosimilar al mercado [ 57 ]. La patente de eculizumab expira en 2021 en los EE. UU., y poco después en la UE ( Fig. 1 ), y al menos un biosimilar está actualmente en desarrollo. Amgen ha estado desarrollando ABP 959 durante algún tiempo [ 58 ], y actualmente está en marcha un ensayo clínico de fase 3 para la hemoglobinuria paroxística nocturna (Identificador ClinicalTrials.gov: NCT03818607), con una fecha de finalización estimada de marzo de 2022. En 2020, Amgen resolvió una disputa con Alexion sobre su biosimilar Soliris y tiene previsto comercializar el producto en 2025 [ 59 ].

En Brasil, la demora de quince años entre la primera solicitud de patente y la concesión de la misma llevó a Alexion a presentar una demanda para extender el plazo de protección de la patente a 20 años a partir de 2010, que posteriormente fue rechazada por los tribunales brasileños [ 60 ]. La única patente activa de eculizumab expiró en 2015 y solo quedan patentes pendientes ( Fig. 1 ).

Dado el gran porcentaje de enfermedades huérfanas con necesidades no satisfechas, es necesario preguntarse si el actual sistema de innovación basado en el monopolio es la mejor manera de satisfacer las necesidades de salud de las personas afectadas por estas enfermedades. Otros factores también pueden influir en la aparición de biosimilares, como la complejidad del proceso de fabricación, los diferentes procesos regulatorios nacionales, las dificultades asociadas con el cambio y la sustitución de biosimilares, los mecanismos de precios locales y el volumen de ventas globales esperado [ 61 ].

Los procesos de autorización de comercialización en las agencias regulatorias aluden a una estrategia que amplía, clínica y geográficamente, las posibilidades de ganancia financiera para la compañía. En términos clínicos, el eculizumab fue registrado inicialmente para una indicación de nicho, con un subgrupo de pacientes identificados explícitamente. Paulatinamente, se fueron añadiendo nuevas indicaciones que involucran la inactivación del complemento [ 22 – 24 ]. Esta estrategia también amplía el área de mercado, con el otorgamiento de autorizaciones de comercialización en las diversas agencias internacionales. La estrategia no es exclusiva de Alexion; varias compañías farmacéuticas están enfocando sus esfuerzos en ampliar las indicaciones clínicas de los fármacos actualmente disponibles [ 62 ].

En la mayoría de las agencias reguladoras y para todas las indicaciones aprobadas, las solicitudes de autorización de comercialización se presentaron después de que el eculizumab hubiera recibido la designación de medicamento huérfano. Sin embargo, en Brasil, la ley que regula la concesión de licencias de medicamentos para enfermedades raras se publicó solo después de que se concediera la autorización de comercialización [ 63 ], lo que significa que el titular de la patente no pudo solicitar la designación de medicamento huérfano.

Como se muestra en la Tabla 1 , la designación de medicamento huérfano ofrece diversos beneficios al titular de la patente, incluidos incentivos regulatorios y económicos. Estos incentivos pueden estar justificados por la rareza de estas condiciones, lo que hace más difícil para las empresas recuperar los costos iniciales de I+D y desalienta la inversión.

Los incentivos varían según la jurisdicción y pueden incluir períodos de exclusividad de comercialización que difieren del monopolio de la patente otorgado por la misma [ 10 , 64 ]. Esto significa que durante el período de exclusividad, las agencias reguladoras no pueden aprobar medicamentos genéricos u otros productos para la misma enfermedad rara; sin embargo, este estatus no impide que el medicamento sea aprobado para una enfermedad diferente [ 10 , 65 ].

Algunos autores consideran que este beneficio crea incentivos negativos para el desarrollo y comercialización de otros medicamentos para la misma indicación, estableciendo un monopolio de mercado que permite a las compañías farmacéuticas cobrar “precios exorbitantes” por medicamentos huérfanos [ 66 ]. Sin embargo, no hay consenso sobre esta cuestión. Una evaluación en profundidad del impacto de la Ley de Medicamentos Huérfanos de Estados Unidos de 1985 a 2017 mostró que existe poca relación entre los incentivos del mercado y las aprobaciones de medicamentos [ 67 ]. Factores como el tamaño del mercado, el tipo de enfermedad, la evidencia clínica y la edad de aparición de los síntomas son predictores del desarrollo de otros medicamentos huérfanos para la misma indicación rara [ 68 ]. Además, los fabricantes de genéricos pueden creer que los medicamentos huérfanos no brindan un retorno de la inversión lo suficientemente grande, lo que resulta en una falta de competencia y hace que el período adicional de exclusividad para el medicamento huérfano no sea esencial, incluso cuando excede la duración de la patente [ 67 ].

Por otra parte, el creciente interés en el desarrollo de fármacos huérfanos está impulsado por varios factores [ 69 ]. En un estudio que estimó las diferencias entre las características de los ensayos y los costos de desarrollo para 100 fármacos huérfanos y 100 no huérfanos, Jayasundara encontró que los costos de los productos huérfanos, incluidas las nuevas entidades moleculares, son generalmente más bajos [ 25 ]. El costo promedio de desarrollar fármacos para enfermedades raras puede ser menos de la mitad del de desarrollar fármacos para otras enfermedades debido a la flexibilidad en la aprobación de patentes, que se basa en ensayos clínicos menos rigurosos y menos costosos [ 67 ]. Los fármacos huérfanos muestran un cronograma significativamente más corto para el desarrollo clínico y tienen una mayor probabilidad general de éxito regulatorio (3,9 años; 93%) en comparación con los fármacos no huérfanos (5,4 años; 88%) [ 70 ]. El éxito de la aprobación de fármacos huérfanos puede estar relacionado con la experiencia previa del patrocinador del fármaco, el diálogo temprano con los reguladores, la adherencia a los cambios recomendados y el reconocimiento por parte de las compañías farmacéuticas de la falta de interés de los fabricantes de genéricos [ 67 ]. Los incentivos y políticas económicas parecen haber logrado el objetivo de estimular la I+D de medicamentos huérfanos. El número de medicamentos para enfermedades raras ha aumentado en los EE. UU. y la UE [ 71 ]. En 2019, el 44% de las nuevas aprobaciones de la FDA se destinaron a medicamentos huérfanos [ 72 ].

A pesar de los pequeños mercados, las empresas pueden dictar precios altos para los medicamentos huérfanos, generalmente más altos que para otros productos no designados, ya que son la única terapia farmacológica disponible para enfermedades raras [ 73 ]. Los 10 medicamentos más caros del mundo en 2017 fueron todos medicamentos huérfanos para enfermedades raras e incluyeron eculizumab [ 74 ]. En 2014, el costo diferencial medio por paciente fue 13,8 veces mayor para los tratamientos con medicamentos huérfanos, y el costo anual promedio de los medicamentos huérfanos por paciente fue de $ 111.820 en comparación con $ 23.331 para medicamentos no huérfanos [ 75 ].

Todas las indicaciones clínicas aprobadas en el mercado para eculizumab corresponden a condiciones raras y usualmente graves. La HPN es una anemia hemolítica crónica adquirida causada por una mutación que conduce a la desregulación del sistema del complemento. Sin tratamiento, entre el 20 y el 50% de los pacientes mueren dentro de los cinco a seis años del diagnóstico [ 76 ]. El síndrome hemolítico urémico atípico es un trastorno genético debilitante que puede conducir a complicaciones sistémicas en varios órganos. La mortalidad y la morbilidad son altas en la fase aguda, y aproximadamente la mitad de los pacientes desarrollan enfermedad renal terminal [ 77 ]. La miastenia gravis (MG) es una afección neurológica caracterizada por debilidad muscular esquelética indolora, fatiga y dificultades respiratorias, generalmente causadas por anticuerpos contra proteínas postsinápticas, incluido el receptor nicotínico de acetilcolina [ 78 ]. Eculizumab solo está indicado para pacientes con gMG refractaria que han dado positivo en la prueba de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina, lo que representa un segmento muy pequeño de pacientes [ 79 ]. El NMOSD es una enfermedad poco común que afecta al sistema nervioso central, en la que el sistema inmunológico ataca los nervios ópticos y la médula espinal. Si no se trata, aproximadamente un tercio de los pacientes mueren dentro de los 5 años posteriores al primer ataque [ 80 ].

Debido a la falta de estudios epidemiológicos de base poblacional sobre enfermedades raras, no se conoce con exactitud la prevalencia de las condiciones clínicas con indicaciones aprobadas para eculizumab. Sin embargo, todas son condiciones de baja frecuencia. Las diferencias en prevalencia que se muestran en la Tabla 2 posiblemente se deban a las manifestaciones clínicas variables de las enfermedades raras, las variaciones en la edad, la ubicación geográfica y la etnia, la falta de diagnósticos estandarizados y el diagnóstico tardío [ 81 ].

Alexion ha desarrollado un modelo de negocio altamente financiarizado [ 2 , 3 , 49 ] basado en medicamentos huérfanos para enfermedades raras. Este modelo implica esencialmente: (i) patentes y autorización de comercialización en los principales mercados mundiales, (ii) investigación centrada en nuevas indicaciones clínicas que generen nuevos procesos de patentamiento, (iii) fijación de precios y definición de políticas de comercialización, incluidas las de los sistemas de salud pública, como en Brasil, y (iv) “extracción de valor depredador”, que prioriza la distribución de dividendos y la recompra de acciones para los accionistas [ 3 , 82 ]. Alexion se encuentra entre las 10 principales empresas de biotecnología de los EE. UU. [ 4 ] y asigna recursos significativos para recomprar sus propias acciones, un indicador clave del nivel de financiarización de una empresa [ 83 ].

El estatus de monopolio y la autorización de comercialización de eculizumab en los mercados relevantes han convertido a Alexion en un gran éxito comercial. Su estrategia de marketing ha dado resultados significativos, con el precio de las acciones de la compañía en el Nasdaq aumentando un 600% entre 2007 y 2012 [ 48 ].

La empresa comenzó a ampliar las indicaciones clínicas de eculizumab mientras buscaba otros fármacos. Entre 2000 y 2020, Alexion adquirió siete empresas farmacéuticas que producían medicamentos huérfanos para enfermedades raras, junto con sus derechos de propiedad intelectual, y estableció asociaciones con otras seis [ 47 , 84 , 85 ]. En 2012, Alexion adquirió asfostasa alfa, un posible tratamiento para pacientes que viven con HPP (de Synageva), y en 2013, sebelipasa alfa, un posible tratamiento para pacientes que viven con LAL-D (de Enobia). En 2015, Alexion obtuvo la aprobación para sebelipasa alfa (Kanuma®), el primer tratamiento para pacientes con deficiencia de lipasa ácida lisosomal (LAL-D), y asfotasa alfa (Strensiq®), el primer tratamiento para pacientes con hipofosfatasia (HPP). En octubre de 2020, el pipeline de Alexion contaba con tres productos en ensayos de fase I, cinco en fase II y 13 en fase III [ 86 ]. Es razonable suponer que al menos parte de las ganancias retenidas de los productos que ya están en el mercado se han redirigido hacia estas nuevas empresas comerciales o hacia la expansión de las inversiones necesarias en I+D.

Los ingresos totales de Alexion entre 2007 y 2019 fueron de más de 25 mil millones de dólares. Eculizumab ha sido el producto estrella de la empresa desde el principio y el único producto en la cartera de la empresa hasta 2015. Después de 2016, con el aumento de las ventas de asfotasa alfa y sebelipasa alfa, la participación de las ventas globales de Alexion atribuidas al fármaco cayó por debajo del 90% y en 2019 las ventas de eculizumab representaron el 79,1% de los ingresos de la empresa. Sin embargo, estas cifras no reflejan necesariamente la expansión del uso del fármaco para el NMOSD, una indicación aprobada por la FDA y la EMA recién a mediados de 2019.

El desarrollo de medicamentos para enfermedades raras se ha vuelto altamente rentable. Entre 2000 y 2012, las compañías de medicamentos huérfanos tuvieron un retorno de la inversión un 9,6% mayor que las compañías de medicamentos no huérfanos [ 87 ]. Esta rentabilidad no muestra signos de disminuir. Los ingresos por medicamentos huérfanos representan una parte importante y creciente del mercado farmacéutico, que ascenderá a unos 217 mil millones de dólares estadounidenses en 2024, lo que corresponde al 18% de las ventas de medicamentos con receta.

En 2018, Alexion autorizó y comercializó ravulizumab (Ultomiris®), una versión de acción prolongada de eculizumab con indicación para pacientes adultos con HPN, en EE. UU., Japón, UE, Canadá y Brasil. La aprobación se basó en dos ensayos clínicos multicéntricos de fase III que establecieron la no inferioridad de ravulizumab con respecto a eculizumab [ 88 , 89 ]. Ravulizumab tiene la ventaja de un intervalo más largo entre dosis y podría reemplazar potencialmente a eculizumab como tratamiento de primera línea para HPN tanto en pacientes sin tratamiento previo como en pacientes clínicamente estables [ 90 ]. Sin embargo, a pesar de mejorar el manejo del paciente, no puede considerarse una nueva entrada real de medicamentos en el campo de la terapia anti-C5 [ 23 ]. El lanzamiento de ravulizumab puede ser una estrategia para abordar los desafíos competitivos relacionados con la producción de posibles biosimilares de eculizumab. En noviembre de 2020, se estaban probando nueve indicaciones diferentes en ensayos de fase 3 [ 86 ]. Mientras tanto, las prescripciones de ravulizumab exclusivamente para HPN generaron ingresos de 814 millones de dólares (8,9% de los ingresos por ventas globales de la compañía y 10,8% de los ingresos por ventas de eculizumab) en 2018 y 2019.

Este caso adquiere especial relevancia en Brasil, donde la provisión pública de eculizumab es la regla. Alexion tardó siete años en presentar una solicitud de autorización de comercialización, que finalmente se presentó en 2015). Durante ese tiempo, la adquisición se realizó exclusivamente en respuesta a litigios. La autorización de comercialización se otorgó en marzo de 2017 [ 91 ]. En diciembre de 2018, el medicamento se incluyó en las listas de financiación pública, exclusivamente para el tratamiento de la HPN [ 92 ]. El protocolo clínico que asegura el acceso del paciente al medicamento bajo el sistema de salud pública y la adquisición regular se publicó solo en noviembre de 2019 [ 93 ], lo que significa efectivamente que la adquisición hasta diciembre de 2019 estaba sujeta a exención de licitación (152.209 viales comprados por el Ministerio de Salud por US$ 8.563.184.381,05) [ 94 ].

La decisión de retrasar la presentación de la solicitud de autorización de comercialización puede parecer paradójica, dada la importancia del mercado brasileño para los ingresos de las empresas. Antes de recibir la autorización de comercialización y la inclusión en listas de financiación y protocolos clínicos, los medicamentos solo pueden comprarse en respuesta a litigios sanitarios, una circunstancia excepcional que requiere una dispensa de licitación y la compra a precio de mercado. Los precios de los medicamentos solo se regulan después de que el medicamento recibe la autorización de comercialización, cuando la Cámara de Regulación del Mercado de Medicamentos (CMED) establece un precio máximo para la contratación pública. Esto significa que el eculizumab permaneció sin precio máximo en Brasil durante más de 7 años. Después de ese período, el precio se redujo en un 35%, lo que resultó en una caída de los ingresos de la empresa.

Retrasar la presentación de la solicitud de autorización de comercialización puede considerarse una estrategia alternativa para extender la exclusividad generada por las solicitudes de patentes. Eculizumab tiene cinco patentes pendientes de aprobación, lo que inhibe la competencia de genéricos [ 95 ]. Como no había un expediente para respaldar una solicitud de autorización de comercialización para un biosimilar, como lo exige la ley brasileña [ 96 ], esta estrategia impidió que se licenciaran versiones genéricas de eculizumab, generando un período de exclusividad adicional de 11 años que garantizó a la empresa ingresos significativos por compras relacionadas con litigios.

Este estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, la búsqueda se limitó a sólo cuatro bases de datos de patentes internacionales, lo que significa que la información presentada puede ser incompleta. Por lo tanto, el uso de una gama más amplia de bases de datos puede haber proporcionado una visión más completa de la dinámica de la protección de patentes. En segundo lugar, aunque los datos sobre la prevalencia de enfermedades con indicaciones aprobadas para eculizumab se obtuvieron de dos importantes iniciativas de enfermedades raras, la literatura muestra que existe una gran variación en la frecuencia de las enfermedades raras. Por último, los datos de ingresos se obtuvieron de los informes financieros de la empresa, que no proporcionaron estados financieros auditados, lo que significa que no fue posible verificar las cifras, y los datos de ingresos en Brasil se limitaron a las compras públicas.

Conclusiones

Nuestros hallazgos muestran que una estrategia centrada en obtener la designación de medicamento huérfano, ampliar las indicaciones terapéuticas y el rango geográfico de las aprobaciones de comercialización, extender los períodos de monopolio y priorizar los nichos de compras públicas ha mejorado los ingresos de Alexion y ha ayudado a la compañía a lograr el liderazgo en un mercado altamente específico, impulsando significativamente la rentabilidad.

El enfoque de estudio de caso único adoptado por esta investigación permitió un examen en profundidad de estas dinámicas. Las patentes concedidas y pendientes de Alexion significan que la empresa tiene un monopolio sobre eculizumab que se extiende a un promedio de 35 años, manteniendo a raya la competencia en los principales mercados. Después de que eculizumab fuera designado por primera vez como medicamento huérfano por la FDA y la EMA en 2003, Alexion obtuvo otras ocho designaciones en estas y otras agencias reguladoras hasta 2014, acompañadas de los beneficios fiscales y los derechos de exclusividad previstos por la legislación específica de cada jurisdicción. Además, se observó un aumento en las autorizaciones de comercialización. Con la expansión de las indicaciones terapéuticas para otras enfermedades raras, el número de pacientes que potencialmente podrían ser tratados con el medicamento ha aumentado. Estos factores combinados fueron y seguirán siendo esenciales para promover un aumento significativo en los ingresos por ventas globales de eculizumab de la empresa.

La situación en Brasil es diferente a la de Estados Unidos, la UE y Japón. En Brasil no existen incentivos específicos para medicamentos huérfanos designados. En este caso, la estrategia de la empresa fue asegurar la contratación pública exclusiva en respuesta a un litigio. Además, el retraso en la autorización de comercialización impidió la entrada de biosimilares al mercado, eliminando así la competencia.

El desarrollo y la fabricación de productos innovadores requieren una gran inversión. Las enfermedades raras son una oportunidad de mercado ideal para las compañías farmacéuticas que buscan maximizar sus ingresos en un corto plazo y al mismo tiempo mantener una cartera de productos reducida.

Si los medicamentos no se consideraran bienes sanitarios esenciales y un medio necesario para disminuir las complicaciones de las enfermedades, o incluso para mantener la vida, Alexion y el eculizumab podrían representar una historia de éxito financiero interesante. Alexion se ha dedicado a identificar productos prometedores en varios países, a adquirir derechos de propiedad intelectual, a solicitar la designación de medicamento huérfano y la autorización de comercialización, y en última instancia a ampliar las indicaciones clínicas del eculizumab, obteniendo una ganancia considerable y sostenida. En algunos países, como Brasil, las ganancias de la empresa se han visto impulsadas por la autorización de comercialización tardía y los litigios para promover el acceso a los medicamentos, lo que dio lugar a la compra obligatoria del fármaco por parte del gobierno. La forma sistemática en que la empresa persigue estas estrategias constituye un modelo de negocio exitoso.

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